분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-03-10 18:14:58 , Hit : 6430
 피부줄기세포의 줄기성(stemness)을 억제하여 분화를 촉진하는 miR-203

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-03-06
피부의 가장 중요한 기능은 외부의 손상 및 세균의 침입으로부터 인체를 보호하는 방어장벽(defense barrier) 의 역할을 함과 동시에 내부로부터의 열과 수분의 손실을 방지하는 것이다. 피부는 구조적으로 크게 표피(epidermis) 및 진피(dermis)로 나눌 수 있다. 표피는 납작한 육각형 모양의 죽은 세포로 구성된 각질층(stratum corneum)과 살아있는 표피로 나눌 수 있으며 살아있는 표피는 투명층(stratum lucidum), 과립층(stratum granulosum), 유극층(stratum spinosum), 기저층(stratum basale)의 4개의 층으로 나눌 수 있다. 기저층은 단층의 단순원주상피세포(simple columnar epithelial cells)로 되어 있으며 모세혈관으로부터 영양공급을 받아 세포분열을 행하여 세포가 만들어지는데 표피를 구성하는 각질형성세포(keratinocytes)와 피부색을 만들어 내는 멜라닌세포(melanocytes) 두 가지가 만들어 진다. 기저층에서 생성된 피부는 표피 아래로부터 기저층, 유극층, 과립층을 거쳐 각질층을 구성하다가 때가 되면 피부에서 떨어져 나간다. 피부세포의 생명주기는 보통 28일이다.

우리의 몸에서는 1분당 3만개의 피부세포가 죽고, 새로운 세포가 내부로부터 이동해와 강력한 방어벽(표피)을 형성한다. 이러한 중층상피조직(stratified epithelial tissues)의 항상성(homeostasis)은 기저층에 존재하는 피부줄기세포의 자기재생능력(self-renewing capacity), 즉 증식력(proliferative potential)에 의존한다. 줄기세포가 기저층을 벗어나 상승하면서, 줄기세포는 증식력을 상실하고 최종적인 분화프로그램을 개시한다. 록펠러대학의 연구진은 마우스를 대상으로 한 일련의 정교한 실험들을 통하여, 피부조직의 항성성이 유지되도록 돕는 작은 RNA(miRNA)를 발견하였다. 이는 피부의 진화과정과 암의 발생과정을 연구하는 데 도움이 될 것으로 보인다.

2001년 "miRNA가 유전자의 발현 여부를 통제한다"는 사실이 밝혀진 이후, miRNA는 RNA 세계의 샛별로 떠올랐다. miRNA는 새로운 형태의 생체조절물질로서 진핵생물의 유전자발현조절을 이해하는 데 있어 새로운 지평을 연 것으로 평가되고 있다. 식물로부터 인간에 이르기까지 모든 세포는 miRNA를 대량으로 생성하는데, miRNA는 단백질을 만드는 대신 그 합성을 억제하는 역할을 한다. miRNA는 mRNA에 결합하여 이를 파괴하거나 번역을 조절(translational control)함으로써 유전자의 발현을 억제·조절한다.

연구진은 피부조직의 항상성에 영향을 미치는 miRNA에 대하여 연구를 계속해 왔다. 피부에는 수백 개의 miRNA가 발현되는데, 연구진은 그 중에서도 피부의 층화(stratification) 및 분화(differentiation)와 더불어 유도되는 microRNA-203에 특별한 관심을 갖고 연구를 진행하였다. 연구진은 배아발생 13일째에 마우스의 피부가 주로 미분화된 줄기세포로 구성되어 있는 것을 발견하였다. 이틀 후에 이 줄기세포들은 기저층을 벗어나 상승하면서 피부세포로 분화하여 최종적으로 피부장벽(표피)를 이루게 되었다. microRNA-203의 발현은 정확히 이 기간 동안 급증하였는데, 이는 microRNA-203이 피부장벽의 발달과정에서 핵심적 역할을 한다는 것을 의미한다.

어떤 miRNA들은 심장과 근육조직에 특이적으로 발현되며, 어떤 miRNA들은 거의 뇌에만 존재한다. 연구진은 microRNA-203의 역할을 규명하기 위해서는 microRNA-203이 발현되는 장소를 정확히 알아내는 것이 급선무라고 판단하고 그 위치를 추적하였다. 그 결과 microRNA-203는 중층상피조직의 바깥층에만 발현되는 것으로 밝혀졌다. 더욱이 이러한 발현패턴은 인간, 제브라피시, 닭, 즉 척추동물에서 동일하게 나타났다.(이 동물들은 4억년전부터 따로 진화한 것들이다.) microRNA-203이 그렇게 오랜 세월동안 여러 種의 특정 조직에 발현되어 있다는 것은, 그것이 그 조직(피부)에서 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다. 연구진은 microRNA-203의 기능을 알아내기 위하여 먼저 microRNA-203을 피부의 가장 안쪽층(기저층)에 발현시켜 보았다. (기저층은 줄기세포가 급속하게 증식하는 곳이다.) 두번째 시험에서는 antagomir(Nature 438, 685-689)를 이용하여 microRNA-203의 기능을 차단하여 보았다.

첫 번째 실험 결과, 줄기세포는 microRNA-203이 발현되지 않은 경우보다 잘 증식하지 못하는 것으로 나타났다. 그리하여 마우스의 피부는 매우 얇게 형성되어 보호장벽의 구실을 거의 하지 못했다. 심층분석 결과 줄기세포는 microRNA-203에 의해 살해당한 것이 아니라, microRNA-203이 p63의 활성을 억제함으로써 줄기세포의 증식능력을 상실시킨 것으로 판명되었다.(p63은 p53과 근연관계에 있는 유전자로서, p63은 줄기세포의 증식력을 유지시키는 역할을 한다. 하버드 의대의 Frank McKeon박사는 Cell 2007년 5월호에 실린 논문에서, p63이 피부줄기세포에 `줄기성`(stemness)을 부여함으로써 피부줄기세포의 안정적인 풀(pool)을 유지시킨다고 밝힌 바 있다.) 두번째 실험에서는 microRNA-203이 침묵되자 줄기세포는 피부세포로 분화하지 않고 계속 증식하였는데, 그 이유는 microRNA-203이 p63의 작용을 차단할 수 없었기 때문이다.

연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "microRNA-203는 p63 단백질의 번역을 중단시킴으로써 줄기세포의 줄기성(stemness)을 억제한다. 그 결과 피부의 기저층에서 증식하는 줄기세포가 피부세포로 분화하여 피부의 표면으로 이동하여 피부장벽을 형성한다."는 결론을 내렸다. 이번 연구는 암에 대해서도 흥미로운 시사점을 던진다. p63은 암세포에서 과잉으로 발견되기 때문이다.(Clin Cancer Res. 8:494-501) "다음 단계의 연구과제는 「microRNA-203이 적게 발현될 경우 편평세포암종(squamous cell carcinomas)이 발생하는가」의 여부를 알아내는 것이다. 또한 「microRNA-203의 발현수준을 회복시킬 경우 편평세포암종의 발생을 억제할 수 있는가」의 여부도 관심거리이다."라고 연구진은 말했다.

SOURCE:"A skin microRNA promotes differentiation by repressing `stemness`", Nature advance online publication 2 March 2008.







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