분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-01 08:48:34 , Hit : 6693
 노화의 원인을 제공하는 SIRT1의 딜레머: 유전자발현 통제 vs DNA 손상 회복

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-11-27

sirtuins[Silent information regulator 2 (Sir2) proteins]는 만성염증, 암, 노화를 조절하는 유전자群에 속한다. 2000년 MIT의교수인 Leonard Guarente 박사는 Sir2라는 이스트(yeast)의 유전자가 에너지 처리과정을 조절하는 마스터 스위치 역할을 한다는 것을 발견하여 Nature에 발표했다.(Nature 403, 795-800) 연구결과 Sir2 유전자가 활성화된 세포는 평균수명보다 오래 사는 반면 Sir2 유전자가없는 세포는 수명이 짧은 것으로 밝혀졌다. 그 후 꼬마선충, 초파리의 경우 Sir2가 과잉발현되면 수명이 연장되는 것으로 밝혀졌으며, 2005년 John Hopkins 의과대학에서 연구 중이던 스페인의 Pere Puigserver 박사는 포유류의 SIRT1 유전자가 Sir2와 등가(等價)이며 동일한 작용을 한다는 연구결과를 Nature에 발표하였다.(Nature 434, 113-118) sirtuins의 포유류 버전인 SIRT1은 히스톤과 비히스톤 단백질을 탈아세틸화하여 염증매개물질을 조절하는 「NAD+ 의존성 단백!질/히스톤 탈아세틸화효소」로서, 항노화·항염 단백질로 알려져 있다. 최근 SIRT1이 스트레스, 대사, 아폽토시스, 조로(早老) 등에 긍정적 역할을 미친다는 연구결과들이 속속 발표되고 있다.(GTB2008010625)

불로장생(不老長生)과 인간의 궁극적인 염원이다. 특히 SIRT1이 레스베라트롤(resveratrol)이나 칼로리제한(caloric restriction)에 의해 활성화되어 노화방지(수명연장) 작용을 한다는 사실이 밝혀지면서, 레스베라트롤은 한때 `불로장생의 묘약`으로 알려져 건강기능식품 시장을 뜨겁게 달군 바 있으며, 소식(小食)에 대한 일반인들의 관심이 높아지고 있다. 하지만 지난 10여년 동안 SIRT1에 대한 관심이 증폭되어 왔음에도 불구하고, 정작 `포유류의 SIRT1이 이스트의 Sir2와 동일한 기능을 한다`는 것을 유전자발현의 관점에서 구체적으로 밝힌 연구결과는 아직까지 발표된 적이 없었다. 하버드 의대의 연구진은 Cell 최근호에 실린 논문에서, "마우스를 대상으로 하여 유전자발현의 변화를 추적한 결과, 마우스의 SIRT1이 이스트의 Sir2와 동일한 작용을 한다는 것을 확인하였다."고 발표하였다.

이스트의 Sir2는 「불필요한 유전자를 침묵」시키고 「손상된 DNA를 수리」하는 두 가지 역할을 한다. 그러나 DNA가 파괴되는 사건이 발생할 경우 SIR 복합체(SIR complex)는 이를 복구하기 위하여 유전자가 훼손된 곳으로 이동하는데, 이에 따라 Sir2에 의하여 침묵되던 불필요한 유전자가 발현되기 시작하여 「유전자발현 통제메커니즘」이 혼란에 빠지는 것이 이스트의 노화의 특징이다. [즉, Sir2의 첫 번째 기능은 유전자의 발현을 통제하는 것이다. 모든 세포에는 동일한 유전자들이 존재하지만, 일정 시점에 발현되는 유전자는 그 중의 일부분에 불과하다. 만일 엉뚱한 유전자가 발현된다면 세포에 해(害)를 끼치게 된다. (예컨대 신장세포에는 간(肝)의 유전자도 함께 들어있지만, 침묵하고 있을 뿐이다. 만일 신장세포에서 간의 유전자가 발현된다면 신장을 해치게 된다) 따라서 Sir2는 불필요한 유전자를 옴짝달싹하지 못하게 포장(wrapping)하여 발현되지 못하게 하는 역할을 한다. 그러나 문제는 Sir2가 또 하나의 중요한 기능, 즉 DNA 손상을 수리하는 기능을 갖고 있다는 점이다. 즉, DNA가 자외선이나 프리라디칼에 의해 손상되면 Sir2는 자신의 위치를 이탈하여 손상부위로 달려가 DNA의 수리를 돕는데, Sir2가 잠시 자리를 비운 사이에 유전자를 결박하고 있던 포승줄이 풀어져 침묵되어야 할 유전자가 활동을 개시하게 된다.]

연구진은 이상(以上)과 동일한 메커니즘이 포유류에게도 적용되는지를 확인하기 위하여 마우스를 대상으로 한 시험에 착수하였다. 연구진은 정교한 마이크로어레이(microarray)를 이용하여 마우스의 배아줄기세포에서 SIRT1의 작용에 의한 유전자발현의 변화과정을 추적하였다. 연구진은 이번 연구에서, 마우스의 경우에도 SIRT1의 상반된 두 기능 간의 괴리가 노화를 초래한다는 것을 확인할 수 있었다. 즉, SIRT1은 평소에는 유전자의 이상발현을 통제하는 역할을 하다가, DNA의 손상이 일어나는 경우 자리를 이탈하여 DNA의 수리에 관여하는데, 이 틈을 타서 `발현되어서는 안 되는 유전자`가 발현되는 것으로 나타났다. 하지만 대부분의 경우 SIRT1은 신속히 본래의 자리로 되돌아와 풀어진 유전자의 결박을 다시 조이는 것으로 나타나, 영구적인 유전자 발현의 교란은 발생하지 않는 것으로 확인되었다. 그러나 마우스가 나이를 먹어감에 따라 (특히 미토콘드리아의 파괴로 인한) DNA 손상의 빈도가 증가하고, 이로 인하여 SIRT1이 자리를 비우는 빈도가 잦아지면서 유전자의 발현 교란이 만성화되는 것으로 나타났다. 설상가상으로 결박이 풀리는 유전자 중의 대부분은 노화의 표현형(aging phenotypes)과 직접적으로 관련이 되어 있는 것들이었다.

연구진은 "만일 더 많은 SIRT1을 발현시킨다면 어떤 결과가 발생할까?"라는 의문을 품게 되었다. 연구진은 "SIRT1의 발현이 증가하면 DNA의 수리과정이 보다 효율적으로 진행되어 젊음을 유지할 수 있다"는 가설을 설정하였다. 연구진은 마우스에게 과량의 SIRT1을 투입하거나 SIRT1 활성화제(레스베라트롤)을 투여하고 그 효과를 관찰하였다. 그 결과 마우스의 수명을 24~46% 증가시킬 수 있었다. "우리는 10여년 전에 이스트에서 발견된 노화의 메커니즘이 포유류에도 그대로 적용된다는 것을 확인하였다. 이는 SIRT1의 경시적 재배치(redistribution of sirtuins over time)를 안정화시킴으로써 노화를 억제할 수 있음을 입증하는 것이다. DNA의 손상이 노화를 촉진하기는 하지만, 노화의 원인은 DNS 손상 그 자체가 아니라 이로 인한 유전자발현 통제 메커니즘의 교란이다. 따라서 유전자발현 통제 메커니즘을 회복시키면 노화의 과정을 역전시킬 수 있다."라고 연구진은 말했다. 최근 미 국립 당뇨, 소화기, 신장질환 연구소(National Institute of Diabetes, Digestive and Kidney Diseases)의 연구진은 "SIRT1이 결핍된 마우스는 DNA의 손상과 암에 취약하다"는 연구결과를 내놓은 적이 있는데, 이는 이번 연구의 결과와 일맥상통하는 것이다.(Cancer Cell,14(4): 312-23) 이번 연구의 의의는 이스트의 Sir2와 포유류의 SIRT1이 동일한 작용을 한다는 것을 밝힘으로써 SITR1이 수명연장의 핵심표적임을 재확인했을 뿐만 아니라, SIRT1의 「유전자발현 통제기능」과 「DNA손상 회복기능」 간의 균형을 회복하는 것이 노화방지와 암 치료의 핵심과제임을 밝힘으로써 향후 SIRT1과 관련된 노화방지(수명연장) 연구의 방향을 제시했다는 데 있다.

SOURCE: "SIRT1 Redistribution on Chromatin Promotes Genomic Stability but Alters Gene Expression during Aging", Cell, Volume 135, Issue 5, 907-918, 28 November 2008.







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