분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-02-03 08:56:33 , Hit : 6057
 폐암 연구를 위한 키메라 생쥐 모델


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-01-29

  
인간 암 발달의 확율적인 특징을 재현하기 위해 미국 AVEO Pharmaceuticals 의 Joerg Heyer박사 연구팀은 배아줄기 세포들의 단계적인 유전자 조작과 키메라 생산을 포함하는 생쥐 종양 모델을 위한 전략을 개발하여 발표했다 (Nature Biotechnology, 2010,28(1): 71). 키메라 생쥐에서 종양은 정상적인 조직내에서 조작된 세포들로부터 발달한다. HER2 (ERBB2로도 알려짐), KRAS 또는 EGFR oncogenes를 포함하는 폐암 모델의 대립형질 유전자들에서 발생되는 분비선 악성종양 (Adenocarcinomas)는 진행된 악성 종양의 특징을 나타냈다. EGFR (L858R)과 KRAS (G12V) 키메라 모델을 EGFR 억제제로 치료하면 거의 완벽에 가까운 종양의 제거를 유도하고 치료에 대한 반응도 이전의 결과들과 일치했다. 전사체와 면역 염색 분석도 PI3K 기작 활성화가 ERBB 계통의 종양들에서 관찰되는 반면 KRAS가 유도하는 종양은 JNK/SAP 경로의 활성화를 보여준다. 이러한 차이점이 종양 치료의 어려운 점이 될 수 있음을 암시하고 있다.

암은 세포 증식, 생존과 사멸의 조절과 연관된 암 발생과 종양억제 경로들에서 돌연변이와의 외유전적 (epigenetic) 변화에 의한 복합적인 질병이다. 이러한 암 경로들에서 돌연변이로 인한 변화는 종양이 약물에 대한 반응에 강력하게 영향을 미친다. 비소세포성 폐암 (Non small cell lung cancer)에서 KRAS, EGFR이나 HER2에서 활성화 돌연 변이와 종양억제 유전자인 P16INK4a (CDKN2A)와 P53의 결여가 암발생과 연관되어 있다고 동정되었다. EGFR 돌연변이나 증폭은 EGFR를 목표로한 억제제인 erlotinib (Tarceva)로 치료하면 현저한 종양의 축소와 연관성이 있는 반면 흡연과 관계된 KRAS 활성 돌연 변이는 EGFR 억제제에 대한 저항성과 관계되어 있다. 활성화된 KRAS를 억제하지 못하는 현상으로 인해 돌연변이 KRAS 신호 전달의 하위단계를 치료의 대체 목표물로 고려하게 되었다. 또한 EGFR이 유도하는 종양들은 초기에는 EGFR 억제제들에 민감하지만 EGFR에서의 추가적인 돌연 변이를 획득하거나 RTKS를 활성화 시킴으로 치료에 저항성을 갖게 된다.

RTK를 목표로한 치료법에 대한 저항성을 극복하는 접근 방법은 서로 다른 RTKS에 의해 활성화되는 필수적인 하위단계 신호전달 경로를 동정하고 확인하는 것이다. 인간 폐 종양에서 HER2, KRAS와 EGFR의 상호 배타성은 종양 형성을 지원하는 일반적인 신호전달 경로들을 활성화 시킴을 제안하고 있다. 연구팀은 KRAS나 ERBB계통 유전자들에서 돌연 변이의 동물 모델을 형성하고 분석함으로 이러한 가설을 테스트 했다. 현재 암 모델형성 전략은 바이러스를 이용한 recombinase 전달과 조직 재형성을 이용한 전통적인 생식세포 transgenics와 체세포 돌연변이 유도를 포함한다. 이러한 방법들은 각각 단점을 갖고 있다. 생식 세포를 이용한 암 모델은 1개 이상의 변형된 대립형질 유전자를 갖고 있어야 하고 장기간의 시간이 필요하며 교배에 들어가는 비용이 높다. 바이러스를 이용한 유전적 변형이나 조직 재형성을 이용한 모델은 원하는 목표 조직에서 기술의 효과가 제한적이다. 연구팀은 이러한 문제들을 극복할 수 있는 새로운 기술을 소개하고 있다. 연구팀은 KRAS나 ERBB 계열의 키메라 모델에서 유래된 종양들이 일반적일뿐 아니라 서로 다른 신호전달의 특징을 나타내고 있음을 보여 주었다. 이러한 결과는 암 치료의 선택과 치료의 효율을 향상시키는데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.  








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