분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-04-30 10:07:59 , Hit : 4764
 마이크로 RNA가 면역계에 미치는 영향

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-04-28

microRNA(miRNA)는 22-25개의 염기로 이루어진 시퀀스로서 siRNA(short interfering RNA)라고도 한다. miNRA는 DNA로부터 복사되지만 단백질에 대한 코드를 포함하지는 않으며, 다른 유전자의 활성을 조절하고 종종 단백질을 코딩하는 mRNA를 파괴하거나 세포 내에서 mRNA의 활성을 방해하기도 한다. 성숙한 miRNA는 보다 큰 전구체분자로부터 유래하며, 표적 RNA의 상응하는 염기에 결합한다. 현재 마우스의 게놈에서 발견된 miRNA는 377개이며, 인간의 miRNA는 474개가 발견되었다. miRNA는 황반변성, 만성 골수성백혈병, 임신자간전증 등 다양한 질병의 치료제로 활용될 가능성이 타진되고 있다.

면역계에서 miRNA가 수행하는 역할이 세계 최초의 miRNA 녹아웃마우스 실험을 통하여 밝혀졌다. 4월 27일 사이언스에 발표된 논문에 의하면, miRNA가 녹아웃된 마우스의 면역계 세포는 정상마우스만큼 잘 작동하지 않았으며, 인간의 자가면역질환과 같은 증상이 발생하였다. 또한 살모넬라와 같은 병원균에 대한 저항력이 떨어졌다. 요컨대 miRNA는 면역반응의 균형을 조절하는 고정핀의 역할을 하는 것으로 밝혀졌으며, 연구진은 인간의 miRNA도 이와 유사한 역할을 할 것이라고 생각하고 있다.

miRNA 유전자는 수백 개가 존재하지만, 그 기능에 대해서는 이제껏 거의 알려진 것이 없었으며, 녹아웃 마우스를 대상으로 실험된 바도 없었다. 선충(nematode)를 대상으로 한 기존의 녹아웃연구에서는 대부분의 miRNA는 필수적인 것이 아니라는 결론이 도출된 바 있다. 그러나 이번에 연구진이 마우스를 대상으로 실시한 연구에서는 판이한 결과가 나왔다. Wellcome Trust Sanger Institute의 연구진은 배아줄기세포의 Bic/microRNA-155(또는 miR-155) 유전자를 변형시켜 마우스에 이식하였다. (Bic는 약 1600개의 염기로 이루어진 비코딩 RNA로서, 1997년 닭의 발암유전자(oncogene)으로 확인되었으며, 인간과 마우스의 버전은 2001년에 발견되었다. BIC 유전자는 인간과 마우스의 면역세포에서 활성화되며, B세포 림프종과 일부 고형암에서도 활성화된다. miR-155는 65개의 염기로 이루어지며 Bic 유전자 내부에서 유래하는데, 성숙한 것은 22개의 염기로 이루어진다. 인간의 miR-155는 21번 염색체에서 발견되는데, 마우스와 인간의 성숙한 miR-155는 한 군데가 다르다.)

miR-155가 녹아웃된 마우스는 면역계가 제기능을 발휘하지 못하는 것으로 나타났다. miR-155가 없는 마우스는 정상적인 성장에는 아무런 문제가 없었지만, T세포, B세포, 수지상세포 등 주요 면역세포의 발육과 기능이 비정상적인 것으로 나타났다. miR-155가 면역계를 파탄시키는 과정을 밝혀내기 위하여, 연구진은 T세포의 miR-155에 의하여 조절되는 단백질유전자를 분석하였다. 그 결과 광범위한 생물학적 기능에 관여하는 150개 이상의 유전자가 miR-155에 의하여 조절되는 것으로 밝혀져, miR-155가 면역계에서 차지하는 역할이 엄청난 것으로 확인되었다. 그 중에서도 특히 T세포의 기능에 결정적인 영향을 미치는 유전자인 c-Maf가 miR-155의 표적인 것으로 밝혀졌다.

miR-155의 녹아웃에 따른 면역반응의 결핍으로 인하여 발생한 결과는 심각했다: miR-155 녹아웃마우스는 정상마우스에 비하여 세균감염에 대한 저항력이 떨어졌으며, 항체생성이 감소하고 T세포의 반응성도 저하하였다. 또한 폐조직에 변화가 일어나 반흔이 생겼는데, 이는 인간 전신면역장애 환자들에게서 나타나는 증상과 유사하였다.(그림 참조) "이번 연구결과는 miRNA가 면역계에 미치는 영향의 중요성을 일깨워주는 것으로, 면역학자들로 하여금 면역계의 작동 메커니즘에 대하여 다시 한 번 생각하게 하는 계기를 마련한 것으로 생각된다."고 연구진은 말했다.

이번 연구는 배아줄기세포에 기반을 둔 녹아웃기술의 가치를 확인시켜 주었으며, 인간과 마우스의 게놈에 관한 기존의 연구결과, 마이크로어레이, 강력한 컴퓨터분석 등에 힘입어 이루어졌다. 활성 miR-155 유전자를 제거한 결과 다른 유전자의 활성도 변화하여, 효과적인 면역반응이 발생하지 않고 자가면역질환과 유사한 증상이 나타났으며, 감염에 대한 감수성이 증가하였다. miRNA를 녹아웃시킴으로써 이상과 같은 엄청난 결과가 발생하는 것을 확인한 것은 miRNA의 기능을 이해하는 새로운 지평을 연 것이며, 인간의 건강과 질병을 연구하는 데 심대한 영향을 미칠 것으로 생각된다.

SOURCE: "Requirement of bic/microRNA-155 for Normal Immune Function", Science 27 April 2007:
Vol. 316. no. 5824, pp. 608 - 611.







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