분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2007-10-24 12:40:36 , Hit : 4536
 휴식 상태의 CD4+ T 세포에서 HIV-1의 잠복기를 유지하는데 기여하는 microRNA의 역할 규명

HIV-1 감염을 치료하기 위한 고 활성화 항 레트로바이러스 치료법 (highly active antiretroviral therapy, HAART)의 개발은 AIDS로 인한 사망률을 크게 낮추고 치명적인 감염성 질환을 만성 질환 개념으로 바꾸어 놓았다 (N. Engl. J. Med. 1998, 338:853860). HAART 치료법은 혈액에서 HIV-1 바이러스를 발견할 수 없을 정도까지 그 수치를 낮출 수 있다. 그러나 HAART 치료법을 통해 환자로부터 HIV-1을 완전히 제거할 수 없다. 왜냐하면 HIV 바이러스가 provirus 상태로 숙주의 게놈으로 안전하게 끼어들어가 바이러스의 단백질을 더 이상 만들지 않고 휴식 상태의 기억 CD4+ T 세포 내에서 잠복기 상태로 남아 있기 때문이다. (Nat. Rev. Microbiol. 2007, 5:95106). 이러한 잠복기 상태에 머물러 있게 되면 HIV-1은 면역 반응과 항바이러스 약물의 공격을 피할 수 있다. 숙주의 T 세포가 활성화되면 복제 능력이 있는 바이러스는 잠복기로부터 나와 다시 감염을 진행시킨다. 매우 느린 감소 속도 때문에 (Nat. Med. 2003, 9:727728) 잠복기 상태에 있는 바이러스는 HIV-1 감염을 치료하는데 주요한 장애요인이 되고 있다. 따라서 어떻게 HIV-1의 잠복기가 유지되는 지를 정확히 이해하는 것은 바이러스를 제거하는 치료법을 개발하는데 필수적이다. (Trends Mol. Med. 2004, 10:525531). ‘Nature Medicine` 10 월 최신호에 따르면 multiple cellular microRNAs (miRNAs)가 HIV-1 바이러스의 잠복기를 유지하는데 관여되어 있다고 발표되었다. 또한 연구 결과는 이러한 miRNAs에 대해 특정한 antisense 억제제가 HAART 치료를 받고 있는 HIV-1 감염 환자들의 휴식 상태에 있는 T 세포에서 바이러스의 생산을 유도하는 현상을 보고하고 있다 (Nat. Med. , 2007, 13:12411247).

전사와 전사 후 단계에서의 기작들 (transcriptional and post-transcriptional mechanisms)을 포함하는 몇몇 요소들이 HIV-1의 잠복기에 관여되어 있다 (그림 참조). 우선 휴식 상태의 세포들에서는 nuclear factor-B (NF-B), nuclear factor of activated T cells (NFAT)와 같은 숙주 전사 과정의 핵심적인 요소들이 핵에서 활성화 되어있지 않기 때문에 HIV-1 게놈의 전사 시작 (transcription initiation)은 방해를 받는다. 비록 전사가 시작되었다 할지라도 cyclin-dependent kinase 9 과 cyclin T1과 결합하여 전사의 연장 (transcriptional elongation)을 주도하는 RNA polymerase II의 C-말단 부위의 인산화를 유도하는 HIV 바이러스의 단백질인 Tat 이 발현되지 않아 HIV 전사 연장은 일어날 수 없게 된다. 전사의 시작과 연장 과정에서 이러한 방해의 결과로 전사된 HIV RNA 중 소량만 잠복기 상태로 감염된 세포에서 남아있게 된다. 따라서 HIV 복제에 필요한 HIV 단백질이 충분히 만들어지지 않게 되고 휴식 상태의 CD4+ T 세포에서 HIV-1 유전자 발현이 진행되지 않게 되면 그 결과로 바이러스는 잠복 상태로 머무르게 된다. 연구팀은 휴식 상태의 T 세포들에서 발현되는 숙주세포 miRNAs가 HIV 잠복 상태에 기여하는 역할을 규명해 냈다. miRNA는 후생 동물이나 바이러스에 의해 만들어지는 noncoding RNAs (~22 nucleotides 길이)로 mRNA에 붙어 전사 후 조절 과정을 방해하므로 단백질의 발현을 막는 역할을 한다. (Cell Res. 2007, 17:661663). miRNA와 목표 mRNA 간의 상보적 결합이 이루어지면 mRNA는 잘라지고 분해 된다. 이러한 상보 결합이 불완전하게 형성되면 목표 mRNA가 단백질로 해석되는 과정이 방해를 받게 된다. 숙주의 miRNAs는 분명히 영장류 foamy virus (Science, 2005, 308:557560)와 C 형 간염 바이러스 (Science, 2005 309:15771581)의 복제과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구에 따르면 miRNA의 작용 과정에서 중요한 요소인 Dicer 과 Drosher 의 발현을 낮추면 HIV-1의 복제가 촉진된다고 보고 되었다. (Science, 2007, 315:15791582). 그러나 숙주의 miRNAs가 HIV-1의 잠복기에 영향을 미칠 수 있는 지와 어떻게 영향을 미치는 지를 설명하는 기작은 알려지지 않았다.

연구팀은 휴식 상태의 T 세포들에서 GFP 리포터 시스템을 사용하여 유전적으로 서로 다른 HIV-1 바이러스로부터 HIV-1 RNAs의 3‘ untranslated region (UTR)에서 miRNA 목표 위치를 예측하고 3’UTR을 작은 부위로 나누어 miRNA 목표 부위로 역할을 할 수 있는 것으로 보이는 위치를 동정해 냈다. 이들 위치에서 예상된 부위의 miRNAs 중 5개가 활성화된 T 세포와 비교하여 휴식 상태의 T 세포에서 더 많이 발견되었다. 이러한 miRNAs는 휴식 상태의 T 세포에서 관찰된 바이러스의 잠복기 과정에 관련된 것으로 보인다. 이러한 결과들을 종합해 볼 때 연구팀은 miRNAs 가 HIV-1의 잠복기를 유지하도록 돕는다는 흥미로운 증거를 제시한 것이다. miRNA는 translation 시작을 방해할 수 있다. 그러나 HIV-1의 잠복기는 바이러스 전사의 시작과 연장의 조절을 통해 부분적으로 유지 될 수 있다는 증거들이 제시된 바 있다. 잠복기 상태로 감염된 세포에서는 HIV-1 transcripts의 소량만이 관찰 된다. (Trends Mol. Med. 2004, 10:525531). 연구팀은 잠복기 상태로 감염된 세포에서 miRNAs를 중화시키면 그 결과로 바이러스를 잠복기에서 복제기로의 전환이 유도될 것이라고 가정하였다. 이 가정을 테스트하기 위해 연구팀이 miRNA의 작용을 막는 antisense oligonucleotides 억제제 와 HIV-1 게놈을 휴식 상태에 있는 T 세포에 주입하자 바이러스의 생산이 크게 증가하였다. 또한 연구팀은 HAART 치료를 받고 있는 HIV-1에 감염된 환자의 휴식 상태 T 세포에 miRNA 억제제를 주입했다. 이 경우 억제제가 처리되지 않은 세포와는 달리 억제제가 처리된 세포에서는 복제 능력이 있는 바이러스가 다시 활성화되어 복제되었다.

이번 연구는 miRNA 억제제를 치료 목적으로 생체 내로 전달시킬 수 있다면 잠복기 상태의 바이러스를 제거할 수 있은 새로운 치료법을 개발 할 수 있다는 잠재성을 보여준 것이다. 이러한 임상적 시도가 이루어기 전에 우선 두 가지 문제가 해결되어야 한다. 첫째, miRNAs는 작은 크기와 목표 mRNAs를 방해하는 부분적인 상동 (homology) 때문에 포유류 miRNA 당 평균 200개의 mRNA 목표물들이 있다고 추정 된다 (Cell, 2005, 120:1520). 앞으로 이번 연구에서 동정된 miRNA의 각각 또는 모두를 중화시킬 때 숙주 세포가 어떻게 영향을 받는 지를 연구할 필요성이 있다. 또한 이 방법은 잠복기 상태에 있는 모든 세포에서 HIV-1의 유전자를 없애야 한다. 그렇지 않으면 단 하나의 세포에서 나온 바이러스가 다시 감염을 잠재적으로 재개할 수 있기 때문이다. 그러나 임상적으로 모든 감염된 세포에서 HIV-1의 유전자를 제거하는 일이 가능할 지는 의문이다. 그럼에도 불구하고 이번 연구는 HIV-1 감염에 따르는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 계기를 마련했다는데 그 의미가 있다.




정보출처 : http://www.nature.com/
정보제공 : KISTI 글로벌동향브리핑(GTB)
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