KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-09-07
지난 20 여 년간 HIV (human immunodeficiency virus) 에 관한 집중적인 연구에도 불구하고 HIV 감염을 예방하는 백신이 개발되지 못했다. 백신은 HIV에 대한 적응 면역 T 림프구와 B 림프구에서 유도된 항체의 생산을 자극해야 하고 HIV의 항원들이 그 후보물질로 연구되어 왔다. 이러한 면역 매개체들은 외부와 접촉하는 점막의 표면 근처에서 작용하여 바이러스의 침입과 복제를 막아야 한다. 따라서 HIV 감염에 대한 완벽한 보호를 위한 백신은 바이러스가 숙주에 침입하는 과정을 막는 항체를 자극할 필요가 있다. ‘Nature’ 지 최신호에 발표된 연구는 생체 내에서 HIV-1 감염을 막는 항체의 새로운 작용 기작에 대해 보고하고 있다 (Nature, 2007 449:101104).
감염된 환자에서 몸속에 순환하는 HIV-1을 중화시키는 항체를 백신을 통해 자극하는 것은 이미 어려운 일이라고 보고 되었다 (Expert Rev. Vaccines, 2006, 5:579595). 지난 15년간 HIV 에 의해 감염된 환자에서 분리된 항체들 중 B12라 알려진 항체는 HIV를 중화시키는 역할이 규명되어 광범위하게 연구되어 왔다 (Science, 1994, 266:10241027). 종전의 연구는 b12 항체가 T 림프구의 표면에 발현된 CD4 분자에 붙는 바이러스의 당단백질을 인지하여 바이러스가 T 림프구로 들어오는 것을 막는 역할을 한다고 보고 되어 왔다. 원숭이의 정맥으로 b12를 주사하면 원숭이와 인간의 후천성 면역 결핍 바이러스의 키메라 바이러스 (chimaeric simian/human immunodeficiency virus, SHIV)가 점막 조직에 감염되는 것을 막았다 ( J. Virol. 2007, 75: 83408347). 일반적으로 항-HIV 항체에 의한 보호 정도는 시험관에서 CD4+ T 림프구에 대한 HIV의 감염을 막는 항체의 중화 능력과 관계되어 있다. 따라서 HIV 백신은 강력한 바이러스에 대한 중화 반응을 유도해야만 한다. 그러나 이번 연구는 바이러스의 중화 기능만이 유일한 항-HIV 항체의 기능이 아님을 증명하고 있다.
항체는 두개의 동일한 중쇄와 경쇄로 구성되어 있다. 중쇄의 카르복시기 (carboxyl) 끝 부분에 있는 Fc 지역이 병원균을 제거하는 보체(complement) 시스템의 단백질과 호중구(neutrophils), 단핵 대식 세포 (mononuclear phagocytes) 와 자연 살해 세포 (natural killer cells)와 같은 면역 세포 표면에 발현된 Fc receptor에 붙는다. 이 Fc receptor를 통해 대식 세포들은 항체가 붙은 바이러스를 삼켜 세포 안에서 분해하는 반면 자연 살해 세포는 항체-의존 세포성 살생 (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC)이라 알려진 기작을 통해 바이러스의 항원이 표면에 발현된 감염세포를 살해한다. 몇몇 바이러스 감염에 의한 질병들에서 이러한 Fc 가 매개하는 항체의 작용이 중요하다고 인식되어 왔지만 항-HIV작용에서는 연구된 바가 없다. 연구팀은 b12 항체의 아미노산 변형을 통해 K322A와 L234AL235A (LALA)라는 두 개의 다른 b12의 변형 항체를 생산했다. 이 중 K322A 항체는 보체 단백질에 잘 붙지 못하고 LALA 항체는 보체 단백질뿐 아니라 Fc receptor에도 잘 붙지 못한다. 이 세 가지 항체들은 시험관에서 동일한 바이러스 중화능력을 가지고 있다. 흥미롭게도 SHIV가 감염된 원숭이에게 각각의 항체들을 주사한 생체 실험에서 b12와 보체-결함의 K322A 항체가 9마리 원숭이 중 8마리를 보호했고 Fc-receptor-결함의 LALA 항체는 9마리 중 5마리만 보호했다. 이러한 결과는 항체의 중화 능력뿐 아니라 Fc가 매개하는 작동체의 역할이 항체가 매개하는 HIV 감염에 대한 보호 효과에 필수적임을 증명하고 있다. 연구팀은 항체의 매개를 통해 대식 세포나 ADCC에 의해 바이러스가 감염된 세포를 살생함으로써 바이러스를 제거하는 이러한 기작들이 HIV 감염에 대한 보호를 극대화하는데 기여한다고 설명하고 있다.
HIV의 항원들 중 당 단백질인 gp120 로 구성된 백신을 이용한 임상 연구는 바이러스를 중화 시키지 못하는 항체는 HIV 감염에 대해 효과가 없음을 보여 주고 있다 (J. Infect. Dis. 2005, 191:647649). 이러한 이유 때문에 백신이 매개하는 항체의 효능은 일반적으로 바이러스를 중화하는 능력을 적량화 함으로써 평가하였다. 그러나 좀더 효과적인 항-HIV 항체 개발을 위해서는 항체의 Fc 가 매개하는 항체의 작동 작용도 고려해야 할 것으로 전망된다. 이번 연구 결과는 항체가 다른 면역 세포들과 함께 바이러스를 제거할 수 있음을 보여 줌으로써 HIV를 비롯한 항바이러스 백신을 디자인하는데 응용될 전망이다.
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