감염 질환으로 인한 질병 발생률과 사망률은 병원체에 의한 숙주의 직접적 손상이나 병원체에 대한 면역반응이 발생시키는 숙주 세포의 손상이 그 원인이 된다. 면역반응으로 인한 손상은 광범위하게 면역병리 (immunopathology) 로 지칭하며 면역세포들에 의한 염증 물질이 과다분비된 결과로 나타난다. 포유류 숙주는 두개의 상관된 선천성과 적응성 면역을 사용하여 감염으로부터 개체를 보호하는 한편 면역병리를 최소화한다. 일반적으로 선천성 면역은 감염에 즉각적으로 대처하고 적응성 면역은 감염 후 며칠이 지나야 반응한다. 따라서 이러한 현상을 근거로, 적응성 면역이 초기 선천성 면역 반응에 영향을 미치지 않는다고 믿어져 왔다. 그러나 ‘Nature Medicine` 10월 최신호에 따르면 적응성 면역 시스템의 T 세포가 감염 초기의 지나친 선천성 면역 반응과 심각한 면역병리를 막기 위해 선천성 면역 시스템 세포들의 활성화를 적극적으로 제한한다는 연구 결과가 발표됐다. (Nat. Med. 2007, 13: 12481252).
선천성 면역에만 의존적인 무척추 동물과는 달리 포유류는 감염에 대해 효과적으로 반응하기 위해 선천성과 적응성 면역이 필요하다. 선천성 면역 시스템은 병원체의 특징적이며 고유한 물질들을 인지하는 패턴-인지 수용체 (pattern-recognition receptors)를 통해 감염을 감지한다. (Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol.1989, 54:113). Toll-like receptor (TLRs)와 같은 패턴-인지 수용체들은 감염에 대항하기 위해 다양한 항-미생물 반응을 유발시킨다. 선천성 면역시스템이 감염을 통제하지 못하는 경우 적응성 면역 시스템이 2번째 방어기작으로써 작동된다. 적응성 면역 시스템의 T 와 B 림프구들은 임의로 생성된 항원 인지 수용체의 자극으로 활성화되면 이미 경험한 병원체에 대한 장기 기억을 유지한다. (Cell, 2006, 124:815822). 그러나 이러한 림프구들은 선천성 면역에 의존하여 감염에 대해 언제, 어떻게 반응할 지를 지시받는다. 반대로 활성화된 T 와 B 세포들은 선천성 면역 시스템을 더욱 활성화시키고 지시한다. 예를 들어, Th1 세포는 대식 세포를 활성화하고 Th2 세포는 eosinophils을 활성화시키며 B 림프구에 의해 생산된 항체는 complement 기작, phagocytosis 와 mast cell degranulation 을 활성화시킨다. 선천성이나 적응성 면역시스템중 하나가 면역반응에서 제대로 작동하지 못하는 경우, 숙주는 미생물 감염에 저항하거나 생체에 존재하는 미생물의 번식을 통제할 수 없게 된다. (Cell, 1992, 68:869877 과 Cell 1992, 68:855867). 따라서 최적화된 면역 반응은 선천성과 적응성 면역이 함께 작동하여 감염에 대응할 때 획득될 수 있다. 예를 들어, T 림프구가 결핍된 nude 생쥐나 모든 림프구가 결핍된 Rag 유전자가 제거된 생쥐처럼 적응성 면역 반응을 갖추지 못한 생쥐들은 정상 생쥐에 비해 쉽게 감염으로 죽는다. 이러한 감염으로 인한 생쥐의 죽음은 적응성 방어 면역의 결핍으로 인해 미생물이 생체 내에서 과다 번식된 결과 때문인 것으로 오랫동안 가정되어 왔다. 그러나 연구팀은 이러한 현상이 항상 사실이 아니라는 점을 밝혀냈다.
연구팀은 nude 생쥐를 치사량에 못 미치는 coronavirus인 mouse hepatitis virus (MHV)로 주사한 경우 생쥐의 높은 치사율이 발생되는 현상을 관찰했다. 그러나 죽은 생쥐에서는 바이러스의 증가와 바이러스가 유도하는 조직파괴 병리현상은 매우 낮았다. 이러한 결과는 바이러스의 번식이 생쥐의 높은 치사율의 원인이 아님을 의미하는 것이다. 대신 연구팀은 interferon-gamma (IFN-g) 와 tumor necrosis factor-alpha (TNF-a)의 농도가 감염된 생쥐에서 매우 높게 증가된 것을 발견했다. 이 결과는 생쥐가 선천성 면역 시스템 세포들이 분비하는 많은 염증성 사이토카인 (사이토카인 폭풍, cytokine storm)으로 인해 죽었다고 해석할 수 있는 것이다. 이러한 치사율이 감염 자체가 아닌 사이토카인 폭풍에 의한 것임을 확인하기 위해서 연구팀은 double stranded RNA 바이러스와 유사한 TLR3 리간드인 poly I:C를 바이러스 대신 주사하여 항바이러스 면역반응을 자극했다. 치사율에 못 미치는 양의 Poly I:C를 Rag 유전자가 결핍된 생쥐에게 주사한 경우 치사율이 높고 빠르게 진행되었다. 또한 TNF-a의 역할을 막는 항체는 poly I:C가 유도하는 생쥐의 사망을 막았다. 즉 이 결과는 사이토카인 폭풍이 사망의 원인임을 암시하는 것이다. 연구팀은 생쥐에게서 T 세포를 제거한 후, poly I:C로 주사한 경우 사이토카인의 레벨이 높았고 림프구를 nude 생쥐에게 이식한 후 poly I:C를 주사했을 때는 사이토카인의 양이 줄었음을 발견했다. 이러한 결과들은 적응성 면역세포인 T 림프구가 초기 선천성 면역 반응을 억제할 수 있는 능력이 있음을 증명한 것이다.
조절 T 세포 (Regulatory T cells, Treg cells)는 선천성과 적응성 면역 반응 모두를 조절하기 때문에 치명적인 사이토카인 폭풍을 억제하는 세포일 가망성이 높다. 그러나 Treg 세포뿐 아니라 일반적인 T 세포들도 시험관에서 선천성 면역 세포들의 반응을 조절하여 poly I:C 가 유도하는 사이토카인의 분비를 억제했다. 이러한 억제 현상은 T 세포와 항원 제시 단백질인 major histocompatibility complex (MHC) class II 간의 직접적인 접촉에 의존된 것으로 보인다. 그러나 Treg 세포와 일반적인 T 세포가 동일한 기작을 사용하여 치명적인 사이토카인 폭풍을 제어하는 지를 밝히기 위해서는 앞으로 더 많은 연구가 되어져야 할 것으로 보인다. 초기 선천성 면역 반응을 적응성 면역 시스템이 제어하는 것은 면역과 면역병리 간의 균형을 유지하는 데 필요하고 건강과 질병에서 면역 조절의 역할을 이해하는데 중요할 것으로 해석된다. 연구팀은 적응성 면역이 결핍된 생쥐들이 치사율에 못 미치는 병원균을 주사 한 경우 살아남지 못하는 이유를 밝혔고 선천성과 적응성 면역 간의 새로운 조절 관계를 밝혀냈다. 이번 연구는 적응성 면역 시스템이 면역병리를 최소화하고 숙주의 방어를 극대화하기 위해 감염 초기의 선천성 면역 반응을 조절하는 역할을 규명했다는데 의미가 있다. 이번 결과를 바탕으로 T 세포들이 선천성 면역을 억제하는 방법과 면역 반응과 병원균으로 인한 감염을 막는데 필수적인 면역 조절 기작을 밝히는 연구가 계속 진행될 것으로 전망된다.
정보출처 : http://www.nature.com.ezp1.harvard.edu/
정보제공 : KISTI 글로벌동향브리핑(GTB)
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