KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-12-12
인간의 게놈 안에 있는 유전자는 마치 작은 섬과 같아서, 신비로운 DNA의 대양(大洋)에 둘러싸여 있다. 인간의 게놈 중에서 단백질을 코딩하는 유전자는 4%에 불과하며 나머지 96%는 단백질을 코딩하지 않는 비코딩 DNA(noncoding DNA)이다. 비코딩 DNA의 대부분은 정크 DNA로 치부되어 무시되어 왔지만, 1998년 과학자들은 일부 DNA가 작은 비코딩 RNA(small, non-coding RNAs)를 만들어내며, 이 작은 RNA들이 유전자를 침묵시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이 발견은 Andrew Fire와 Craig Mello에게 2006년의 노벨 의학/생리학상을 안겨주었다. 그 후 과학자들은 이 분야에 대해 폭발적 관심을 보여 왔으며, "비코딩 DNA가 유전자의 활성을 ON/OFF시키는 정교한 스위치로 작용함으로써, 인간의 발생과정 및 질병발병과정에서 중요한 역할을 한다."는 사실이 속속 밝혀지고 있다.
미국 존스홉킨스 의대의 연구진은 비코딩 DNA에 중에 파킨슨씨병이나 정신질환 등의 유전질환을 유발할 수 있는 조절 DNA(기능적 시퀀스)가 생각보다 많이 존재한다는 연구결과를 발표하였다. 연구진이 뉴런의 발생에 필요한 유전자 주위의 DNA 시퀀스를 면밀히 조사한 결과, 현재 생명과학도들이 DNA를 분석하는 데 사용중인 컴퓨터프로그램은 정작 중요한 DNA 영역의 60% 이상을 놓치고 있다는 것을 알게 되었다고 한다.
조절 DNA의 시퀀스를 찾아내는 기존의 방법은 - "기능적으로 중요한 지역은 비기능적 지역보다 시퀀스가 유사하다"는 원칙에 따라 - DNA를 유연관계가 먼 종(種)과 비교하는 것이다. 이러한 방법의 문제는 "목욕물을 버리려다 그 속의 아기를 동시에 버리는" 오류를 범하기 쉽다는 것이다. 따라서 "조절인자(regulatory element)를 찾아내는 가장 좋은 방법은 보존성(conservation)"이라는 원칙을 고수하는 한 중요한 조절인자를 놓치기 십상이며, 이렇게 놓친 조절인자를 찾아내려면 다른 방법을 동원해야 한다.
연구진은 "시퀀스의 보존성을 기준으로 사용함으로써 간과되는 조절 DNA의 양이 과연 어느 정도일까?"라는 의문을 품게 되었다. 이러한 의문을 해결하려면 하나의 유전자를 둘러싼 모든 비코딩 시퀀스를 시퀀스 보존성과 무관하게 포괄적으로 평가하여야 한다. 연구진은 이를 위하여 작은 예비프로젝트를 기획하였다. 연구진은 제브라피시의 phox2b 로커스를 살펴보기로 하였다. phox2b는 소화계를 제어하는 신경과 스트레스반응과 관련된 뇌의 부분을 형성하는 데 관여한다. 연구진이 이 유전자를 연구대상으로 선택한 것은 크기가 작으며 신경발달과정에 관심이 있기 때문이었다.
연구진은 phox2b 주변의 DNA 시퀀스를 잘게 잘라 여러 개의 작은 조각으로 만들었다. 그 다음으로 각각의 조각을 형광단백질 유전자와 함께 제브라피시의 배아에 삽입하였다. 만일 해당 단편이 조절인자라면, 그것이 단백질을 발광시킬 것이기 때문에, 연구진은 자라나는 제브라피시의 배아를 보면서 어떤 조각이 조절인자인지를 구별할 수가 있었다.(제브라피시는 투명하기 때문에 이러한 관찰이 가능하다.) 연구진은 총 17개의 흩어진 DNA 단편이 적절한 세포에서 발광하는 것을 발견하였다. 연구진은 다음으로 phxo2b 주변의 모든 지역을 5개의 컴퓨터프로그램(AVID, MLAGAN, SLAGAN, phastCons, WebMCS: 시퀀스의 보존성을 계산하는 프로그램)을 이용하여 사후적으로 분석하였다. 그 결과 이 프로그램들은 연구진이 찾아낸 조절인자 중 불과 29~61%%만을 찾아낼 수 있었다.
최근 NIH에서 발간한 「DNA 요소 프로젝트 백과사전」(Encyclopedia of DNA elements project)에는, "조절단백질에 결합하는 많은 DNA 시퀀스가 사실은 보존성이 없다"고 언급되어 있다. 이번 연구는 이러한 언급이 사실임을 입증하는 것이다. 연구진이 이번에 실시한 예비분석은 제브라피시를 이용하여 기존의 컴퓨터프로그램이 발견하지 못한 숨겨진 조절 DNA를 신속하고 용이하게 찾아낼 수 있다는 것을 시사한다는 점에서 가치있는 것이다. 연구진은 이제 다른 뉴런의 유전자에 대해서도 대규모의 연구를 기획하고 있다.
"이번 연구는 조절인자의 중요성과 풍부성을 깨닫게 된 계기에 불과하다. 조절인자는 발생과정에서 개별세포의 유전자활성을 조절함으로써 인체의 다양한 세포를 만들어낼 수 있으며, 질병의 발병과정에서도 중요한 역할을 한다. 조절인자를 찾아내기 위해서는 보다 완전하고 포괄적인 기능분석을 위하여 기존의 알고리즘을 세련화하는 것이 필요하며, 광범위한 기능적 비코딩시퀀스(functional noncoding sequences)을 찾아내기 위한 컴퓨터기법의 개발이 필요하다."고 연구진은 말했다. 이번 연구는 이번주 Genome Research 온라인판에 실렸다.
SOURCE: "Metrics of sequence constraint overlook regulatory sequences in an exhaustive analysis at phox2b", Genome Research, Published online before print December 10, 2007.
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