KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-12-13
오랫동안 통설로 여겨져 온 암발생 모델은 클론진화설(clonal evolution)로서, "종양은 정상세포가 돌연변이를 거쳐 비정상적인 딸세포를 낳고, 이 딸세포들 역시 돌연변이를 일으켜 유전적으로 다양한 암세포의 덩어리를 형성한다."는 것이다. 그러나 최근 이 모델을 반박하는 암줄기세포설(cancer stem cell)이 주목을 받고 있다. 암줄기세포설의 요체는 "종양은 하나의 비정상적인 성체줄기세포로부터 시작하고 진행되어 유전적으로 동일한 종양세포군을 생성한다."는 것이다.
암줄기세포설의 주창자들에 의하면, 인체를 구성하는 장기에는 각기 고유한 성체 줄기세포가 있어서, 장기가 손상을 받을 때 장기를 재생하고 유지하는 역할을 하듯이, 암 조직에도 일반 장기처럼 암 조직을 유지하는 구실을 하는 암 줄기세포가 존재하며, 이것이 암 치료 후 줄어든 암세포를 재생하는 데 관여함으로써 암의 재발이나 전이에 깊은 영향을 미친다고 한다. 따라서 암 조직의 대부분을 차지하는 일반 암세포만 표적으로 이용해온 기존의 암 치료보다는, 암 조직의 극히 일부만 차지하면서도 암의 발병과 유지, 재발에 핵심 구실을 하는 암 줄기세포에 초점을 맞춰야 한다는 주장이 제기되고 있다.(GTB2007080306) 이와 관련하여 Dana-Farber 암연구소의 연구진은 암줄기세포설을 반박하는 논문을 Cancer Cell 2007년 3월호에 게재한 바 있지만, 많은 연구자들은 유방암, 결장 암, 뇌종양, 전립선 암, 그리고 췌장 암을 포함한 일부 종양들이 암줄기세포 (CSCs)라 불리는 군락에서 만들어 질 수 있음을 제시하고 있다.(GTB2007090260)
미시건대학 종합암센터(University of Michigan Comprehensive Cancer Center)의 연구진은 유방암의 줄기세포를 확인하여 분리해 내는 데 이용될 수 있는 새로운 마커를 발견하였다고 발표하였다. 연구진은 정상적인 유선상피세포(mammary epithelial cells)와 유방암세포를 연구한 결과 ALDH(aldehyde dehydrogenase)의 활성수준이 매우 높은 세포가 줄기세포와 같은 거동을 보인다는 것을 발견하였다. 더욱이 577개의 인간 유방암조직샘플 중에서 특정한 형태의 ALDH1을 발현하는 것은 예후가 가장 불량했는데, 이는 ALDH1이 유방암의 예후를 평가하는 마커로도 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 이번 연구는 "소수의 암줄기세포가 종양의 증식을 주도한다."는 가설을 지지하는 것일 뿐만 아니라, 간단한 테스트를 통하여 유방암의 최선의 치료법을 선택하는 방법을 제시할 수 있다는 점에서 주목을 끈다.
연구진은 2003년 유방암에서 줄기세포를 발견하여 학계에 보고한 바 있는데(GTB2003021220), 이는 고형암에서 최초로 발견된 암줄기세포로 기록되고 있다. 일반적으로 줄기세포는 종양에 존재하는 모든 세포의 5% 미만이다. 그러나 그것들은 암의 진행에서 핵심적인 역할을 한다. 그러나 줄기세포의 여부를 알아내기 위하여 세포의 표면을 조사하는 것은 너무나 복잡하여 임상에 적용하기 힘들다는 문제점이 있다. "우리는 무한정 증식하여 암의 재발과 전이를 초래하는 세포는 극소수라고 믿는다. 이 극소수의 세포(암줄기세포)를 찾아내기 위하여 발견된 종전의 마커들은 임상적으로 응용하는 것이 불가능했다. 정상조직과 암조직의 줄기세포/전구세포에서 ALDH1이 발견되었다는 것은 이러한 세포들이 악성종양을 탄생시키는 주요 표적이라는 견해를 지지한다. "고 연구진은 말했다.
1999년 미국 듀크대학의 연구진은 제대혈 내의 조혈모세포가 다른 혈액세포들보다 ALDH를 고수준으로 발현한다는 데 착안하여, ALDH의 기질이 될 수 있는 BAAA(BODIPY aminoacetaldehyde)라는 형광물질을 이용하여 조혈모세포를 정제해 내는 방법을 개발하여 PNAS에 발표한 바 있다. U-M의 연구진은 이들의 연구방법론을 암 줄기세포를 확인하는 데 응용하였다. 연구진은 ALDEFLUOR라는 시약을 사용하여 세포의 ALDH 활성을 측정하였다. 이 시약을 사용하면 ALDH1을 고수준으로 발현하는 세포는 형광을 발하기 때문에 쉽게 탐지할 수 있었다.1) 연구진은 그 다음으로 세포들을 분류하여 형광염색된 세포들을 골라내었다. 연구진은 ALDEFLUOR 양성반응을 나타내는 세포들이 줄기세포처럼 행동하는 데 반하여, ALDEFLUOR 음성반응을 나타내는 세포들은 그렇지 않은 것을 발견하였다. (줄기세포는 「다른 세포로 분화하는 능력(broadest lineage differentiation potential)」 및 「동일한 세포를 증식시키는 능력」(greatest growth capacity)에 의해 규정된다.) 연구진은 분리된 세포들이 유방암을 생성할 수 있는지를 테스트하였다. 연구진이 테스트한 500개의 ALDEFLUOR 양성세포들은 종양을 생성한 데 반하여, 5만 개의 ALDEFLUOR 음성세포는 종양을 생성하지 못하였다.
연구진은 ALDH1를 이용하여 줄기세포를 확인하였을 뿐만 아니라, ALDH1이 종양의 공격성을 나타내는 지표로 사용될 수 있다는 것을 확인하였다. 577명의 유방암 환자로부터 채취된 조직샘플에서 ALDH1 양성 종양환자는 ALDH1 음성 종양환자보다 생존율이 낮았으며 전이될 위험이 1.76배 높았다. 따라서 ALDH1을 다른 마커와 함께 종양의 예후를 나타내는 마커로 사용한다면 치료방법을 선택하는 데 도움이 될 것으로 보인다.
이번 연구는 유방암을 대상으로 실시되었지만, 연구진은 이번 연구결과가 다른 암에 대해서도 시사하는 점이 많다고 생각한다. 연구진은 사실상 모든 암에 대하여 줄기세포 연구를 하고 있다. 연구진은 유방암 줄기세포를 최초로 발견한 외에도 췌장암(Cancer Res 2007 67: 1030-1037)과 두경부암(GTB2007010848)의 줄기세포도 최초로 발견한 바 있다. 연구진은 암줄기세포를 표적으로 하는 암치료법을 개발하여 테스트하는 작업을 진행중이다. "우리가 유방암 줄기세포로부터 배운 교훈은 다른 기관의 암줄기세포를 연구하는 데도 매우 유용하게 적용될 수 있다. 우리가 한 가지 종양에 대하여 개발한 치료법은 다른 종양의 줄기세포를 공격하는 데도 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 실제로 우리는 이러한 방법으로 다양한 암을 치료하는 데 있어서 상당한 진전을 보고 있다. 이번 연구는 아직 실험실 단계에 있지만 보다 심층적인 후속연구를 거쳐 머지않아 임상에서 사용될 수 있을 것으로 생각된다."고 연구진은 말했다.
SOURCE: "ALDH1 Is a Marker of Normal and Malignant Human Mammary Stem Cells and a Predictor of Poor Clinical Outcome", Cell Stem Cell, Vol 1, 555-567, 15 November 2007.
註 1) ALDEFLUOR 시약은 전하를 띠지 않은 BAAA(BODIPY aminoacetaldehyde)라는 물질과 이 물질이 세포 밖으로 방출되는 것을 막는 유출방지제(efflux inhibitor)로 구성되어 있다. BAAA는 수동확산에 의해 살아있는 세포 내로 침투하면 세포 내의 ALDH에 의해 BAA-(BODIPY aminoacetate)로 변형되는데, BAA-는 음전하를 가지고 있기 때문에 세포막을 통과하는 것이 극히 어려워진다. 따라서 ALDH의 활성이 높은 세포에는 BAA-가 더 많이 축적되고 BODIPY에 의한 형광이 더 강하게 된다. 형광을 발하는 세포는 flow cytometer의 녹색 형광채널(520-540nm)에서 검출이 가능하므로, 살아있는 줄기세포를 확인할 수 있다.
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