KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-12-14
지난 몇년 동안 암연구분야의 가장 큰 화두 중의 하나는 놀랍게도 - 배아줄기세포가 아니라 - 암줄기세포였다. 암줄기세포는 무한히 생존하면서 새로운 종양의 씨를 뿌리며, 이제는 많은 종류의 암을 유발하는 것으로 의심받고 있다. 설상가상으로 암줄기세포는 화학요법이나 현행의 다른 치료법으로 제거되지도 않는다. 암줄기세포의 강인한 생존력은 종양이 자주 재발하는 이유와 치료 후에도 전이되는 이유를 설명해 준다. 암줄기세포를 제거하는 것이 암을 치료하는 핵심적 방법이라는 점을 인식하는 과학자들이 늘어나고 있지만, "암줄기세포의 수는 극히 드물기 때문에 이에 대하여 연구하는 것 자체가 매우 어렵다."는 사실이 연구진들을 애태우고 있다.
하버드 의대의 연구진은 12월 14일 Cell지에 실린 논문에서, "다량의 인간 유방암줄기세포를 만드는 방법을 고안하였으며, 암줄기세포의 핵심적 특징을 조절하는 유전적 스위치를 찾아 내었다."고 발표하였다. 연구진이 찾아낸 스위치는 miRNA로서 암줄기세포의 특정 유전자를 침묵시킴으로써 자기재생능력/ 다능성(multipotency)과 종양원성(tumorigenesis)을 약화시킨다고 한다.
연구진은 환자로부터 새로 절제된 유방종양으로부터 유방암 줄기세포를 분리해 내어 줄기세포의 양을 분석하였다. 암줄기세포는 화학요법에 저항성을 보이기 때문에, 절제수술을 받기 전에 화학요법을 받은 환자들은 암줄기세포를 많이 보유하고 있을 것으로 예상하였다. 연구결과 예상은 적중하였다. 화학요법치료를 받지 않은 여성의 경우 250개의 세포 중 1개 미만이 줄기세포의 마커와 특징을 보유하는 데 반하여, 화학요법을 받은 환자의 경우 17개 세포 중 1개의 꼴로 줄기세포의 마커와 특징을 보유한 것으로 나타났다.
연구진은 이상의 분석결과를 근거로 하여 다량의 유방암 줄기세포를 만들기 위한 작업에 들어갔다. 연구진은 유방암세포를 면역이 억제된 마우스에 이식하고 화학요법제를 투여했다. 결과는 대성공이었다. 3개월 후 채취한 종양세포 중 75%가 암줄기세포인 것으로 나타났다. 암줄기세포는 세포표면마커를 보유하였고 종양원성과 전이성이 매우 강했다. 또한 약물저항성이 강하고 여러 종류의 유방조직세포로 분화할 수 있었다.
연구진은 다량의 암줄기세포를 생성하는 방법을 마련하였으므로, 이 방법을 이용하여 다량의 암줄기세포를 확보한 다음 miRNA를 이용하여 세포의 증식과 분화를 조절하는 시험을 할 수 있었다. 그들은 종양을 억제하는 miRNA로 알려진 let-7(GTB2005031110)을 가지고 연구하였다. 연구진이 암줄기세포에서 let-7을 활성화시키자, 암줄기세포는 자기재생능력 및 다능성(multipotency)을 상실하였다. 이 세포들은 종양을 형성하거나 전이하는 능력도 저하되었다. 심층적인 후속연구 결과 let-7은 2개의 암관련유전자(Ras, HMG2A)의 스위치를 끄는 것으로 밝혀졌다. RAS와 HMGA2는 줄기성(stemness)의 상이한 측면을 조절한다. 즉, RAS는 자기재생에 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, HMGA2는 다능성을 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. (유방암줄기세포의 RAS를 침묵시킨 결과 자기재생을 감소시키지만 분화에는 영향을 미치지 않았으며, HMGA2를 침묵시킨 결과 분화를 촉진하지만 자기재생에는 영향을 미치지 않았다.)
2003년 연구진은 처음으로 RNAi(RNA 간섭)를 이용하여 마우스의 간염을 치료하는 시험에 성공한 바 있으며(Nature Medicine 9, 347 - 351), 그 이후 그들은 모든 종류의 세포에 miRNA를 이용하는 연구에 집중해 왔다. 연구진은 이번 연구에서 let-7으로 유방암 줄기세포를 제어하여 종양을 치료할 수 있음을 입증함으로써 그간의 노력이 결실을 맺게 되었다. let-7은 다양한 종양유전자를 억제하고 암줄기세포의 다양한 경로를 통제하므로, let-7 유사체(let-7 mimics)를 암줄기세포에 대한 치료용도로 사용하는 것은 매력적인 방법이다. 이번 연구결과가 다른 종류의 종양에도 적용될 수 있다면 let-7은 종양줄기세포를 공격하는 독특한 무기가 될 것이다. let-7 유사체는 단일요법 또는 전통적 화학요법/방사선요법과 병행하여 사용될 수 있다.
miRNA가 세포분화의 중요한 조절자라는 것은 이미 알려진 사실이지만, 그것이 암줄기세포의 중요한 특징을 조절한다는 밝힌 연구는 이제껏 없었다. 연구진은 이번 연구에서 miRNA가 종양줄기세포를 통제한다는 것을 확인함으로써, miRNA요법으로 암을 치료할 수 있음을 보여주었다. miRNA는 이미 다양한 질병의 치료를 위해 연구되고 있다. 이번 연구는 miRNA를 이용한 질병치료의 지평을 넓혔다는 점에서 큰 의의를 지니는 것으로 평가되며, 암줄기세포를 다량으로 확보하는 방법을 제시하여 암줄기세포에 대한 연구에 불을 지필 것으로 예상된다.
SOURCE: "let-7 Regulates Self Renewal and Tumorigenicity of Breast Cancer Cells", Cell, Vol 131, 1109-1123, 14 December 2007.
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