KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-12-18
모든 후생 진핵생물(metazoan eukaryotes)은 miRNA를 발현한다. miRNA는 약 22개의 뉴클레오타이드로 이루어진 조절 RNA(regulatory RNA)로서 상보적 시퀀스를 가진 mRNA의 발현을 억제한다. 정상세포의 경우 miRNA가 특정단백질의 생성을 지연시키거나 중단시킬 수 있다는 것은 이미 알려진 사실이다. 그러나 지난 몇 년 동안 miRNA가 암의 발병과정에도 관여하는 사례가 발견되고 있다. 특히 miR-155의 경우 림프종과 관련이 있는 것으로 지목되어 왔다.(GTB2005030509) miR-155는 bic 유전자의 생성물로서 다양한 종류의 B세포 림프종에서 과잉발현되며, 마우스에게 이식하여 발현시키면 B세포 종양을 초래한다. miR-155의 발현은 활성화된 B세포, T세포, 대식세포에서 유도되며, miR-155가 녹아웃된 마우스는 면역기능이 손상된다.(Science 316, 604~608)
한편 다양한 DNA 바이러스들도 miRNA를 발현하는데, 이는 miRNA가 바이러스의 복제와 질병유발과정에서 모종의 역할을 한다는 것을 암시한다. 그러나 특정 바이러스가 자체적으로 miRNA를 코딩하는 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 이 miRNA가 구체적으로 어떤 기능을 하는지에 관해서는 아직 명확하게 알려진 바가 없다. AIDS 환자에게 피부암을 일으키는 「카포시육종관련 헤르페스바이러스」(KSHV: Kaposi`s Sarcoma Associated Herpesvirus)가 그 대표적인 예이다.
듀크대 메디컬센터의 연구진은 Nature 12월 13일호에 게재된 논문에서, KSHV가 발현하는 miRNA(miR-K12-11)가 miR-155와 동일한 발암경로를 이용하도록 진화하였다고 발표하였다. 연구진에 의하면, miR-K12-11는 구조와 기능 면에서 miR-155와 매우 유사하며, KSHV로 인한 발암과정에 관여하는 것으로 보인다고 한다. 이는 바이러스의 miRNA가 암을 유발한다는 것을 밝혀낸 첫 번째 사례로 주목을 받고 있다.
연구진은 먼저 miR-K12-11과 miR-155의 시퀀스를 비교하였다. miR-K12-11과 miR-155는 거의 동일한 시퀀스를 가지고 있는데, 특히 mRNA 표적의 인식에 필수적인 핵심부위(seed region:2번~8번 뉴클레오타이드)가 같은 것으로 확인되었다. 연구진은 다음 단계로 miR-K12-11이 miR-155의 상동체(orthologue)로서 작용하는가를 알아보기 위하여 양자(兩者)가 하향조절하는 mRNA를 비교하였다. 그 결과 miR-K12-11과 miR-155가 억제하는 mRNA는 거의 같았으며, 이 mRNA들은 B세포의 기능, 선천성 면역, 아폽토시스, 세포주기, 전사인자 등과 관련이 있는 것들이었다.
연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, miR-K12-11과 miR-155가 세포 안에서 동일한 유전자(B세포의 기능과 세포주기를 조절하는 유전자 포함)를 조절한다는 결론을 내렸다. 연구진에 의하면, KSHV에 감염되면 이러한 유전자들 중의 하나 이상이 억제되어 B세포 종양의 발병이 촉진된다고 한다. 연구진은 마지막으로, "miR-K12-11를 침묵시키면 KSHV 환자의 B세포 종양을 치료할 수 있을 것인가?"라는 의문을 제기하였다.
연구진은 Regulus Therapeutics社가 개발한 기술을 이용하여 이러한 의문을 해결할 수 있었다. 이 회사는 특정한 miRNA를 침묵시킬 수 있는 antagomirs1)라는 분자를 개발한 바이오벤처 기업이다. 연구진은 miR-K12-11을 표적으로 하는 antagomir antisense를 이용하여 그것이 억제하는 단백질을 재발현시키는 데 성공하였다. 연구진은 이 기술을 이용하여 바이러스의 miRNA가 발암을 촉진하는 능력을 무력화시킬 수 있을 것으로 기대하고 있다. antagomir는 miRNA를 만들어 내는 다른 바이러스(예: 헤르페스 바이러스)에 의한 질병을 치료하는 데도 사용될 수 있으며, 특정 바이러스의 miRNA를 표적으로 삼도록 설계함으로써 궁극적으로 모든 발암 바이러스의 miRNA를 차단할 수 있을 것으로 보인다.
바이러스의 miRNA가 자신이나 숙주의 mRNA를 억제하는 방법은 2가지이다. 첫째는 바이러스의 miRNA가 자신의 DNA에서 전사된 상보적인 mRNA에 결합하여 그 발현을 저해하는 것이다. 둘째는 바이러스의 miRNA가 숙주의 mRNA의 3` UTR(untranslated region)에 결합하여 숙주의 mRNA가 발현되는 것을 억제하는 것이다. 이번에 연구진이 제시한 것은 제 3의 모델로서, 바이러스의 miRNA는 숙주의 miRNA와 상동체(orthologue)이며, 숙주의 miRNA와 동등한 자격으로 숙주의 다양한 mRNA가 발현되는 것을 하향조절한다는 것이다. 이번 연구는 바이러스가 자신의 증식을 위하여 숙주세포가 보유하고 있는 조절기구를 하이재킹하는 방법을 진화시켰다는 것을 발견하였다는 점에서 매우 흥미로운 것이며, 바이러스의 miRNA를 침묵시킴으로써 바이러스가 유발하는 질병과 암을 치료하는 방법을 제시하였다는 점에서 큰 의의를 갖는다.
SOURCE: "A viral microRNA functions as an orthologue of cellular miR-155", Nature 450, 1096-1099 (13 December 2007)
註 1) 2005년 10월, Alynlam사와 록펠러대학의 연구진은 Nature에 발표된 논문에서, miRNA를 침묵시킴으로써 유전자발현을 조절하는 새로운 접근방법을 제시하였다.(Nature 438, 685~689) 연구진은 antagomirs라는 새로운 종류의 「화학적으로 변형된 RNA-기반약물」(chemically modified RNA-based drugs)을 선보였는데, 이 연구는 약리학적으로 miRNA를 침묵시킬 수 있다는 것을 최초로 입증하였다는 데 의의가 있다.(첨부그림 참조) 연구진은 논문에서, antagomirs가 in vivo에서 간, 폐, 신장, 심장, 골수 등의 다양한 조직에서 표적 miRN를 침묵시켰으며, 이 침묵은 1회요법으로 20일 동안 지속되었다고 밝혔다. Alynlam사는 이 연구가 암이나 바이러스감염증과 같은 인간의 질병을 치료하는 데 크게 기여할 것으로 믿고 있다.(http://www.alnylam.com/science-technology/mirnas.asp) Regulus사는 Alynlam사와 Isis사의 합작법인이다.
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