분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-07-22 10:22:18 , Hit : 1000
 제 3 자의 혈액을 이용한 T 세포 면역치료

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015070295&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-07-21    
      
CARs(chimeric antigen receptors) 를 발현하는 자가 T 세포를 이용한 적응 면역 치료법은 암을 치료하는 강력한 방법으로 등장하고 있다. 그러나 이러한 접근법의 한계성은 자가 CAR T 세포들이 주문 제작을 기반으로 만들어져야 하는 점이다. 영국 런던 대학 암 연구소 (University College London Cancer Institute)의 줄리안 스미스(Julianne Smith) 교수 연구팀은 TALEN (transcription activator-like effector nuclease) mRNA를 이용하여 인간 T 세포에서 다중 유전자 교정이 효과적으로 유도될 수 있음을 보여주었다. 연구팀은 이러한 TALEN이 매개하는 지놈 교정법을 이용하여 TCR (T-cell receptor)과 alemtuzumab의 목표물인 CD52를 제거한 T 세포를 대량 규모로 생산하는 공정을 개발했다. 기능적으로 이러한 공정으로 재조된 T 세포들은 이식편 대 숙주 반응들 (graft-versus-host reactions)을 매개하지 않았고 alemtuzumab이 매개하는 파괴에도 저항성을 보였다. 이러한 특징들은 alemtuzumab이 엔지니어된 T 세포들과 함께 사용되어 입양전달된 T 세포의 이식을 가능하게 할 것으로 기대된다. 또한 TALEN으로 엔지니어된 CD19 CAR은 항암 약물의 존재 하에서도 CD19+ 종양을 효과적으로 제거했다. 이러한 결과는 TALEN이 매개하는 지놈 교정을 통해 제 3 자의 CAR T 세포 면역 치료를 위한 세포 제작을 가능함을 보여주고 있다. 따라서 CAR T 치료법들은 생물학적인 면역 약물들과 유사하게 보관해 두었다가 곧바로 사용할 수 있는 시스템(“off-the-shelf”)의 임상적 가능성을 보여주고 있다.

CAR (Chimeric antigen receptors)은 단일 항체(monoclonal antibody, mAb)의 항원에 부착되는 부분을 림프구 활성화 수용체로부터 유래된 세포 내 신호전달 부위를 융합하여 형성된다. 인간 T 세포들에서 발현되었을 때 CARs는 MHC(major histocompatibility complex) 제한의 한계성없이 강력한 세포 작용 기작들을 유도할 수 있다. 이러한 접근법의 잠재성은 CARs를 발현하는 T 세포들이 췌장암 환자들에게 주사된 임상적 연구에서 보고되었다. 지속적인 효능과 현저한 객관적인 반응(objective responses)이 저항성을 보이는 환자들에서 관찰되었고, CAR 기술의 활용이 좀 더 광범위하게 암 치료에서 사용될 것으로 전망되고 있다.

현재 CAR 기술은 각각의 환자 자신의 T 세포들에서 치료적 생산물들을 주문 제작하는 형식을 통해 발전되어 왔다. 그러나 이러한 환자에 특정한 자가적인 패러다임은 GMP(Good Manufacturing Practice)를 준수하는 시설이나 중앙 관리적인 과정의 인프라 구조에 대한 막대한 투자, 숙련된 팀 등이 요구되기 때문에 CAR 기술의 대규모적인 설치에서 심각한 제한적인 요소가 되고 있다. 또한 치료적인 생산물의 생산에 걸리는 긴 시간은 즉각적인 사용을 불가능하게 하고 있다. 따라서 이러한 요소들은 가장 심각한 환자들을 위한 유리한 결과를 얻어내는데 어려움으로 작용하고 있다. 또한 주문제작된 자가적인 생산물이 이전의 약물 요법으로 인해 심각한 림프구 결핍을 갖고 있는 환자들에게는 사용하기 용이하지 않다.

연구팀은 제 3 자의 T 세포들로부터 “off-the-shelf” CAR T 세포들의 대량 제작을 위한 플랫폼을 기술하고 있다. 연구팀은 TALEN 유전자 교정 기술의 응용을 통해 제 3 자의 CAR T 세포의 입양전달에서 주요한 장벽을 극복했다. 따라서 연구팀은 TRAC (TCRalpha constant) 유전자를 제거함으로 GVHD (graft versus host disease)를 매개하는 동종 반응적인 TCR을 갖고 있는 T 세포의 위험성을 제거하고 치료 약물의 목표물을 제거함으로써 제 3 자의 CAR T 세포의 이식을 위한 림프구 제거의 필요성을 조사했다. 개념의 증명을 위해 연구팀은 alemtuzumab의 목표 단백질을 인코딩하는 CD52 의 유전자를 선택했다. TRAC 와 CD52 유전자들의 동시적인 교정은 TCR/CD52가 결핍된 T 세포를 제작하여 alemtuzumab과 함께 사용할 수 있다. Alemtuzumab은 림프구 제거와 면역 억제를 매개하여 이식을 촉진시킨다. 연구팀은 TCR/CD52가 결핍된 CD19 CAR T 세포 (dKO-CART19)를 제작함으로써 이러한 접근법의 일반적인 활용을 위한 개념의 증명을 제시하고 있다. 연구팀은 이러한 T 세포들은 동종 거부 반응을 매개하지 않았고 alemtuzumab의 존재 하에서 선택적으로 이식을 가능하게 했다. 반면에 이 T 세포들은 동소적인 CD19+ 림프종 생쥐 모델에서 전형적인 CD19 CAR T 세포들과는 구별이 되는 항종양 작용을 유지했다. 제작 플랫폼은 매우 재생이 가능한 “off-the-shelf” 모델로서 종양을 공격하는 CAR T 세포을 대량 규모로 제작하는데 활용될 수 있을 것으로 전망된다.

http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2015/07/16/0008-5472.CAN-14-3321.abstract







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