분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-09-14 13:20:39 , Hit : 880
 혈액 암과 면역세포의 DNA 편집의 관계

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015090159&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-09-14  
    
가끔 면역계의 사소한 실수로 인체는 그것을 증폭시켜 거대하게 반응한다: 발생 중인 T와 B 세포의 DNA에 편집 오류가 혈액 암을 일으킬 수 있다. 이제 펜실베니아 대학(University of Pennsylvania)의 페렐만 의과 대학 연구진이 DNA 조각을 자르고 붙이는 중요한 효소가 염색체 상의 소위 "오프-타깃 (off-target)" 부위에 타격을 줄 경우 동물 모델에서 면역 세포의 발생이 암으로 이어질 수 있다는 것을 보여주었다. 이러한 편집상의 오류에 대해 정확히 이해한다면 이들 분자적 가위를 기반으로 한 치료제를 위한 효소를 제작하는 데 도움이 될 것이다. 펜실베니아 대학의 이번 연구 결과는 저널 `Cell Reports` 이번 주 온라인에 게재된다.

V(D)J 재조합 효소는 면역 세포의 표면에 항원이라는 외부 침입자와 일치하는 특정한 수용체를 생산하는 편집 효소로 시간이 지남에 따라 표적 인식에 실수할 수 있다. 병리 및 진단 검사 의학 교실의 책임 저자인 David Roth는 지난 20년 동안 암과 연관된 V(D)J 재조합 효소의 복잡성을 연구하고 있다. " 오프 타깃 오류에 대해 좀 더 잘 인식할 경우 좀 더 안전한 유전 공학 도구를 제작할 수 있을 것"이라고 Roth가 말했다.

V(D)J 재조합 효소는 면역 세포가 성숙되는 초기 단계에서만 작용한다. 골수에서 이 단계에서 면역 B 세포와 T 세포에서 발견되는 다양한 항체와 세포 표면 수용체가 인체가 마주치는 모든 외부 침입자에 대응한다.

V(D)J 절단과 관련된 DNA 가닥의 분절은 일반적으로 섬세한 분자 기구를 통해 매우 정확하게 복구된다. Roth 연구실의 이전 연구는 V(D)J 재결합 효소 (RAG1과 RAG2 단백질로 구성되어 있다)는 정상적으로 DNA의 분절이 정확하게 복구되도록 한다는 것을 보여주었다. 그러나 RAG2 단백질의 서브유닛의 C 말단이 제거된다면 그 기능이 상실된다. 이는 면역 세포의 발생의 유전적 불안정성을 일으키며 p53과 같은 종양 억제자가 없을 경우 마우스에서 악성 림프종으로 발전한다.

절단된 Rag2 단백질을 가진 이러한 마우스에서 흉선 림프종의 게놈을 분석한 결과, 수많은 오프-타깃 DNA의 재배열로 결손을 일으킨다는 것을 보여주었다고 Roth가 강조하였다. 이전의 결과는 다른 실수-염색체 재이동 (염색체 간의 교체)-가 이들 마우스의 림프종을 일으킬 수 있지만 전체 게놈 서열을 통해 이들 암의 주요 원인이 결손이라는 것을 보여주었다.

이러한 재배열은 Notch1, Pten, Ikzf1, Jak1, Phlda1, Trat1과 Agpat9을 포함한 종양 유전자 및 종양 억제자 유전자에 영향을 주었다.

염색질 마크에 대한 게놈 전체 분석으로 Rag2 단백질 서브유닛의 C 말단과 특정 염색질 변형이 효소에 의한 DNA 표적 인식의 정확성을 유지하는 데 도움이 된다. 유전자 발현은 메틸화와 아세틸화를 포함한 후성 유전학적 화학 변형으로 조절된다. 히스톤의 특정 화학적 변화로 DNA가 열리며 다른 변화로 염색질을 강화시켜 전사되고 단백질로 발현되도록 한다.

무엇보다 V(D)J 효소에 의해 실수로 발생하는 오프-타깃 절단으로 인한 암 유발 효과는 징크 핑거 뉴클레아제 ( zinc-finger nucleases), TALENS 또는 CRISPRs 처럼 게놈 변형을 위한 특정 효소를 고안할 필요가 있다고 연구진은 말하고 있다.


http://www.eurekalert.org/pub_releases/2015-09/uops-bcd091015.php







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