분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-01-16 17:50:35 , Hit : 9578
  암억제유전자를 침묵시키는 안티센스 RNA

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-01-12

존스홉킨스 의대의 연구진은 Nature 1월 10일호에 게재된 논문에서, 안티센스 RNA가 암억제유전자(TSGs: tumor suppressor genes)를 침묵시켜 암을 유발한다고 발표하였다. "우리는 안티센스 RNA가 후생유전학적인 변화(epigenetic changes)를 통하여 TSG를 침묵시킨다는 것을 최초로 밝혀내었다. (후생유전학적 변화란 - 화학적 태그(tag)를 DNA에 붙이거나 DNA의 압축방법을 변화시키는 것과 같이 - DNA의 서열을 바꾸지 않으면서 유전자의 발현을 변화시키는 것을 말한다.) 암과 싸우기 위해서는 안티센스 RNA가 TSG를 침묵시키는 원인 및 과정을 밝혀내고 이 과정을 되돌리는 생화학적 방법을 개발해야 한다."고 연구진은 말했다.

DNA는 두 가닥이 서로 꼬인 나선형 구조를 갖고 있다. 이로부터 mRNA가 전사되기 위해서는 두 가닥이 서로 풀려야 하는데, 그 가운데 단백질 번역(translation)에 관여하는 mRNA가 형성되는 DNA 가닥은 하나뿐이다. mRNA는 DNA와 달리 하나의 가닥으로 구성되어 있으며 흔히 「센스(sense) RNA」로 불린다. 그리고 「안티센스(antisense) RNA」는 mRNA를 형성하는 DNA 가닥과 상보적 관계를 갖고 있는 제 2의 DNA 가닥으로부터 전사되는 RNA 가닥을 지칭한다. 안티센스 RNA는 일종의 자물쇠 구실을 하면서 mRNA로부터 단백질이 발현되는 것을 차단한다. 그러나 여러 가지 안티센스 RNA가 동정되면서 이같은 전형적인 기능 외에 다양한 대사 과정에 안티센스 RNA가 관여한다는 증거들이 발견되고 있다.(GTB2006110943) 포유류세포에서는 센스-안티센스 전사체가 광범위하게 발견되며, 인간의 경우 모든 전사체의 20%, 마우스의 경우 72%가 안티센스 파트너를 보유하고 있는 것으로 알려져 있다.(Gen. Biol. 2006. 7) 안티센스 RNA에 교란(perturbation)이 발생하면 센스 유전자의 발현을 변경시킬 수 있다. 예컨대, 돌연변이에 의해 유도된 안티센스 전사체가 유전자침묵과 DNA 메틸화를 통하여 지중해빈혈(thalassaemia)을 초래하였다는 연구결과가 발표된 바 있다.(Nat Genet 34: 157?165)

연구진은 안티센스 RNA의 역할을 밝혀내기 위하여 안티센스 RNA를 보유하는 TSG의 데이터베이스를 검색하였다. 연구진은 21개의 잘 알려진 TSG에 대한 안티센스 상대방(counterpart)을 찾아내고, 그 중의 하나인 p15에 대하여 집중적으로 연구하였다. p15는 인간의 다양한 암(예: 흑색종, 뇌종양, 폐암, 방광암, 백혈병)에서 결실되거나 침묵되는 것으로 알려져 있기 때문이다. 연구진은 먼저 백혈병 세포에서 안티센스 p15(p15AS)의 존재여부를 분석하였다. 그 결과 16명의 환자로부터 채취된 샘플 중에서 11개의 샘플에서 p15AS가 증가하고 센스 p15가 감소한 것으로 확인되었다. 연구진은 다른 시험에서도 "세포가 보유하는 p15AS의 양이 많을수록 센스 p15의 양이 적어진다."는 사실을 확인하였는데, 이는 안티센스버전이 정상적인 센스버전을 침묵시킨다는 것을 강력히 시사하는 것이다.

연구진이 화학적 방법을 이용하여 p15AS를 활성화시킨 결과 센스 p15유전자가 침묵되었다. 연구진이 p15 주변의 DNA를 확인한 결과 DNA가 보다 콤팩트하고 빽빽하게 패킹되어 이질염색질(heterochromatin)을 형성한 것으로 된 것으로 나타났다. p15의 침묵은 p15AS가 제거된 후에도 계속되었으며, 메틸화 저해제나 이질염색질 저해제를 투여함으로써 역전되었다. p15AS가 p15의 침묵을 유도하는 과정은 DICER(GTB2006010886)와는 무관한 것으로 나타났는데, 이는 RNAi가 이 과정에 개입하지 않는다는 것을 의미한다. 한편 연구진이 마우스의 배아줄기세포에 p15AS를 주입한 결과, DNA 메틸화와 이질염색질 형성을 통하여 p15가 침묵되고 세포의 증식이 촉진되었다. 연구진은 이상의 연구결과를 바탕으로 하여, "자연적으로 발생하는 안티센스 RNA가 이질염색질 형성과 DNA 메틸화를 통하여 TSG를 침묵시킴으로써 암의 원인이 된다."는 결론을 내렸다. 연구진은 다른 TSG에 대해서도 이러한 현상이 일반화되어 나타나는가를 확인하기 위하여 연구를 계속하고 있다.

종전에도 식물연구를 통하여 안티센스 RNA의 기능을 밝혀낸 선행연구들은 있었지만(GTB2003030012), 인간을 포함한 동물에서 안티센스 RNA의 기능을 밝혀낸 연구는 이번이 처음이다. 연구진은 이번 연구가 생물학의 두 가지 핵심 미스터리를 해결한 것이라고 자임하고 있다. 그 미스터리란 첫째로 "안티센스 RNA가 세포 안에서 수행하는 역할이 무엇인가?"이며, 둘째로 "암억제유전자가 침묵하게 되는 과정은 무엇인가?"이다. 연구진은 상당수의 안티센스 RNA가 TSG를 침묵시킬 것이라고 생각하고 있으며, 이번에 밝혀진 사항들이 모든 TSG에 해당하는 일반적 메커니즘인지를 알아내기 위하여 후속연구를 진행중이다. 안티센스 RNA의 특징을 보다 자세히 연구하면, 특정 암의 마커를 개발하거나 항암제와 항암요법의 표적을 발굴하는 데 큰 도움이 될 것으로 보인다.

SOURCE: "Epigenetic silencing of tumour suppressor gene p15 by its antisense RNA", Nature 451, 202-206 (10 January 2008)







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