분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-05 13:22:14 , Hit : 4730
 항 혈전 신약 개발을 위한 인간화 생쥐

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-01-31

  
항 혈소판 약물은 생명을 구하는 효과적인 면에서 지금까지 개발된 가장 성공적인 치료법으로 활용되고 있다. 항 혈소판 약물들은 급성 심근 경색과 허혈성 뇌출혈을 치료하기 위해 사용되어 왔지만 현재 사용 중인 약물들은 모든 환자에게 효과적이지 않고 심각한 출혈과 같은 부작용을 일으킬 수 있다. ‘Nature Biotechnolgy` 최신호에는 새로운 항 혈소판 약물 개발을 위해 인간 혈소판에 의해 혈전이 형성되는 인간화된 생쥐 모델에 대해 보고하고 있다(Nat. Biotechnol. 2008, 26:114). 이 생쥐를 이용하면 혈전으로 인한 다양한 병리 반응에서 인간 혈소판에 대한 항 혈소판 약물의 효과를 평가 할 수 있을 것으로 기대된다.

선진 국가들에서 혈소판이 형성하는 혈전으로 인한 질병의 발생율과 사망률은 매우 높다. 개발 도상 국가들도 서양 스타일의 생활 습관을 따라가고 있는 추세이기 때문에 혈소판에 의한 질병들이 세계적인 건강 문제가 되고 있다. 따라서 새로운 항 혈소판 약물의 개발은 임상적으로 절실하게 필요한 형편이다. 아스피린은 100년 넘게 사용되어 왔지만 항 혈소판 기작은 1980년대 중반에 밝혀졌다. 두 번째로 가장 일반적인 항 혈소판 약물은 P2Y12 ADP 수용체의 길항제인 clopidogrel (Plavix)이다. 항 혈소판의 세 번째 구릅은 GPIIb/IIIa에 붙는 fibrinogen의 억제제들이다. GPIIb/IIIa 차단제인 abciximab (ReoPro)는 혈전 형성을 막았는데 효과적이었고 이와 유사한 약물들이 정맥 주사나 구강용으로 사용되어 왔다(Circ. Res. 2007, 100:1261). 구강용 GPIIb/IIIa 억제제는 사망률이 증가하는 부작용을 보여 안전하지 못한 것으로 알려져 있다. 또한 현재 사용 중인 모든 항 혈소판 약물은 동물에서 출혈 시간을 지연 시키는 부작용을 갖고 있다. 게다가 아스피린이나 clopidogrel은 환자들 중 약 30% 정도에게만 효과를 발휘한다(Hematology, Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2007, 114). 따라서 이러한 현재의 항 혈소판 약물의 한계성은 항 혈소판 신약 개발의 필요성을 강조하고 있다.

혈관에서 발현된 von Willebrand Factor (VWF)와 혈소판에 있는 당단백질인 Iba (GPIba) 간의 상호 작용은 인간 동맥과 같이 빠른 혈액의 흐름이 있는 환경에서 혈소판의 결집, 혈소판의 활성화와 혈전의 형성을 위해 필수적이고 초기 단계적 반응이다. 연구팀은 생쥐 혈관에 발현된 VWF의 1326 아미노산인 arginine를 histidine로 바꾸어 생쥐의 VWF가 인간 혈소판에 반응하도록 생쥐를 유전적으로 변형했다(그림 참조). 이어 연구팀은 레이저를 이용하여 이 생쥐의 동맥에 손상을 준 후, 인간의 혈소판을 주사하였다. 그 결과 90% 가 넘는 인간 혈소판으로 구성된 혈전이 형성되었다. 또한 인간의 혈소판을 주사하지 않은 경우 이 유전자 변형 생쥐의 출혈 시간은 810분으로 증가 되었지만 인간 혈소판을 주사한 경우에는 3 분 이하로 정상화되었다. 따라서 이 생쥐를 이용하면 항 혈전 약물의 효과와 출혈과 같은 부작용을 효과적으로 평가할 수 있을 것으로 기대된다. 실제로 연구팀은 인간의 GPIIb/IIIa만을 차단하는 clopidogrel과 abciximab를 이용한 전 임상 단계 실험에서 이 생쥐 모델을 사용하여 그 효과를 입증하였다. 그러나 이 생쥐 모델에서 인간의 혈소판이 빨리 분해되기 때문에 효과를 확인하기 위해 시간이 걸리는 구강용 항 혈소판 약물의 효과를 평가하는데 이 생쥐를 이용하는 것은 한계성이 있다. 이러한 혈소판의 분해는 면역 반응에 의해 이루어지기 때문에 면역이 결핍된 non-obese diabetic/severe combined immunodeficient (NOD/SCID)에 주사한 경우 인간 혈소판이 2 일정도 혈액 속에서 분해되지 않았다고 보고 되었다(Thromb. Haemost. 2007, 5 Suppl 1:305).

최근에 새로운 항 혈소판 약물들이 활발히 개발되고 있는 상황을 고려해 볼 때, 전 임상적 시험을 위한 동물 모델의 필요성은 점점 중요해 지고 있다(Circ. Res. 2007, 100:979). 이번 연구에서 개발된 인간화된 생쥐 VWF 모델은 생쥐의 혈소판에는 영향을 미치지 않는 약물을 테스트하는 경우에 특히 유용할 것으로 기대되고 있다. 또한 이 모델은 효과적인 항 혈전 반응을 가지기 때문에 출혈과 같은 부작용을 최소화하는 새로운 항 혈소판 치료제의 개발을 촉진시킬 수 있을 것으로 전망된다.







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