분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-07 17:00:02 , Hit : 4870
 펩타이드-antisense oligonucleotides 결합체의 항암 효과

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-02-05

유전자의 발현을 조절하는 전사인자들은 다양한 암 치료를 위해 중요한 목표물이 되지만 세포의 핵 안에 존재하고 단백질-DNA 와 단백질-단백질의 상호작용을 통해 역할을 수행하기 때문에 전사 인자들의 활성화를 선택적으로 억제하기는 매우 어렵다. 전사 인자인 Id1 과 Id3은 종양의 침투, 전이와 혈관 형성에 중요한 역할을 하기 때문에 암을 치료하는데 매력적인 목표물이 되고 있다. ‘Nature Biotechnology` 최신호에는 생체 내 종양주위에 생성된 혈관 세포에서 Id1의 발현을 효과적으로 억제하는 펩타이드와 antisense oligonucleoties 로 구성된 항암제의 개발을 보고하고 있다(Nat. Biotech. 2008, 26:91). 연구팀은 종양 주위에 형성된 혈관세포를 목표로 Id1 단백질의 발현을 선택적으로 억제하기 위해 종양 주위에 있는 혈관 세포만을 선별적으로 인지하는 펩타이드를 Id1의 antisense와 연결하여 합성한 항암제를 통해 생쥐에서 암세포만을 효과적으로 제거하는데 성공했다.

성장 인자에 독립적인 세포의 증식, 세포 사멸의 억제, 자가 증식과 새로운 혈관 형성 등과 같은 변형된 종양세포의 상태를 유지하기 위해 종양 세포에서 전사 인자 활동은 규제를 받지 않게 된다. c-myc 과 c-myb 와 같은 oncogenic 전사 인자들의 직접적인 활성화가 몇 몇 암세포에서 관찰되었지만 전사 인자 활동의 변화는 대부분 신호 기작의 상위 단계에 있는 tyrosine kinase 나 G-protein 활동의 결과로 유도된다. 따라서 전사 인자들은 수많은 종양 발생의 기작에서 핵심적인 역할을 하는 것으로 알려져 왔다(Nat. Rev. Cancer, 2002, 2:740). 전사 인자들이 암 치료에 중요한 목표물로 등장하고 있지만 기존의 방법을 통해서 암 세포의 전사 인자 활동을 억제하는 것은 매우 어렵다. 우선 전사 인자들은 핵 안에 존재하기 때문에 치료 항체를 사용하는 것이 어렵다. 또한 steroid hormone receptors (SHR)를 제외한 전사 인자들은 samll molecules가 붙는 부위가 부족하여 small molecules 억제제를 개발하는 것도 어렵다. 이러한 제한에도 불구하고 전사 인자를 억제하는 치료법은 다양한 방법으로 시도되어 왔다. DNA와의 접촉을 막는 법(Blood, 2000, 95:1249), peptidomimetics (Mol. Cancer Ther. 2004, 3:261)와 G-quartet oligonucleotides의 사용 (Cancer Res. 2004, 64:6603), antisense oligonucleotides (Clin. Cancer Res. 2006, 12:6781)를 이용하여 전사 인자의 발현을 억제하는 방법 등이 그 예들이다. 그러나 이러한 방법을 임상적으로 개발하는 것은 현재로써 어려운 실정이다.

연구팀은 우선 생쥐의 종양주위에 있는 혈관에서 전사인자인 Id1의 발현을 억제하는 antisense oigonucleotides를 합성해 냈다. Id 단백질들은 종양의 침투성(Cancer Res. 2004, 64:7886)과 전이에 관여하고 혈관을 형성하는데도 중요한 역할을 수행한다(Nature , 2005,436:518). 또한 Id 유전자가 제거된 생쥐는 혈관 형성에 장애가 있음이 다양한 모델을 통해 제시되었다(Cancer Cell, 2003, 4:277 과 Cancer Res. 2004, 64:6137). 유전적 조작을 이용하여 Id1의 활동을 부분적으로 억제하여도 종양 주변의 혈관생성과 그에 따르는 종양의 증식과 전이가 억제된다고 보고 되었다(Nature, 1999, 401:670 와 Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:12337). 또한 Id1이 VEGF-A, bFGF, IGF-1 과 EGF 와 같은 다양한 혈관 생성 촉진 요소가 공통적으로 매개하는 신호 기작의 하위 단계에 위치하기 때문에 연구팀은 Id1의 발현을 억제함으로 종양 세포가 이용하는 다양한 혈관 세포 형성 요소들이 유도하는 신호 기작을 동시에 차단할 수 있는 이점을 이용하였다. 연구팀은 Id1의 발현을 억제하는 antisense oligonucleotides를 공유 결합으로 종양의 혈관 세포를 선별적으로 인지하는 펩타이드에 연결시켰다. 이 펩타이드는 종양주위에서 생성되는 혈관을 인지하는 high mobility group protein (HMG)N2의 한 부분이고 F3라 명칭되었다. 연구팀은 이렇게 합성된 peptide-conjugated antisense oligonucleotide (Id1-PCAO)가 종양 세포 주위에 존재하는 혈관 세포를 목표물로 정확히 인식하고 혈관 세포 내의 구획에서 추적되는 현상을 관찰했다. 또한 연구팀은 Id1-PCAO가 생쥐의 생체 내에서 종양의 혈관 형성과 종양의 성장을 효과적으로 억제한다고 보고했다.

이번 연구에서 보고 된 PCAO 기술은 종양의 혈관 생성에 관여하는 다양한 단백질들을 종양 치료를 위한 목표물로 신속하게 평가할 때 유용하게 사용되어 질 것으로 전망된다. 효과적인 antisense 의 선택은 시험관에서도 빠르게 이루어 질 수 있다. 또한 다양한 세포들을 선택적으로 인지하는 펩타이드를 찾아내는 phage display 선별 방법도 이미 확립되어 있다. 따라서 PCAO의 임상적 활용을 위해 이러한 펩타이드들이 antisense oligonucleotides를 목표물 조직에 효율적으로 전달할 수 있을 지를 확인하기 위해서는 앞으로 추가적 연구가 수행될 필요성이 있다. 이러한 연구는 궁극적으로 다양한 질병의 원인이 되는 전사 인자를 목표물로 특정 조직에서만 선택적으로 억제하여 질병을 치료할 수 있는 가능성을 제시하고 있다. 특히 PCAO 방법은 적은 약물을 목표물에 효율적으로 축적되게하므로 많은 양의 약물 사용에 따르는 부작용을 줄일 수 있는 치료법이 될 수 있을 것으로 기대된다. 따라서 이번 연구에서 제시된 PCAO 방법은 인간의 암과 다른 질병을 치료하는 중요한 계기를 마련한 것으로 평가된다.







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