분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-07 17:03:38 , Hit : 5741
 생체 내 종양을 탐지하는 금 나노입자

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-02-05

  
생체 이미지화와 약물 전달 치료를 위해 생체에 적합한 나노 입자를 개발하는 것은 다양한 공학과 바이오의학 분야에 걸쳐 상당한 잠재성이 있는 분야로 떠오르고 있다(Nat. Biotechnol. 2004, 22:47와 Nat. Rev. Cancer, 2005, 5:161). 이러한 경향의 이론적 근거는 나노미터 크기의 입자가 분리된 분자들이나 크기가 큰 물질들에는 존재하지 않는 기능적이고 구조적 특징을 갖고 있기 때문이다. ‘Nature Biotechnology` 최신호에는 pegylated 금 나노입자와 surface-enhanced Raman scattering (SERS)을 기반으로 생체 내 종양을 정확히 탐지하고 이미지화 할 수 있는 생물학적 적합성을 지니며 독성이 없는 나노입자에 대해 보고하고 있다.

단일 항체나 펩타이드와 같은 목표물을 인지하는 생물학적 리간드와 결합되면 나노 입자는 높은 특이성과 결합성을 갖고 악성 종양을 선택적으로 인지하는데 사용될 수 있다(Nat. Biotechnol. 2004, 22:969와 Nat. Nanotechnol. 2007, 2:47). 나노입자의 크기는 직경 10 에서 100 nm 크기로 넓은 표면을 갖고 있어 다양한 진단용 (광학물질, 방사선 동위원소, 자석)과 치료용 (항암제) 물질들을 부착시킬 수 있다. 최근 기술의 발전으로 약물전달을 위해 생물학적으로 분해가 되는 나노 구조, 자기 공명 이미지를 위한 iron oxide 나노 결정체, 복합적 분자 진단과 생체 이미지를 위한 양자 점 (quantum dots), siRNA를 전달하는 나노 크기의 운반체등이 개발되었다. 연구팀은 독성이 없는 나노 입자와 pegylated 교질성(colloidal) 금 입자 및 surface-enhanced Raman scattering (SERS)의 사용을 기초로 한 분광기 방법이 생체 종양을 탐지하는데 효과적이라고 보고하고 있다. 교질성 금 입자는 지난 50 여 년간 관절염을 치료하는데 안전하게 사용되어져 왔다. 최근 연구 결과들은 pegylated 금 나노입자 (polyethylene glycol(PEG) 보호막으로 코팅된 교질성 금 입자)가 생체 내에 주사되었을 때 생체에서의 분배와 약물동태학적(pharmacokinetic) 성질이 매우 우수한 것으로 보고 되었다(Drug Dev. Res. 2006, 67:47). 카드뮴을 포함하는 양자 점들과 독성이 있는 다른 나노 입자들과는 달리 교질성 금 입자는 장기간에 걸쳐 거의 독성과 부작용이 없다고 보고 되었다(Small, 2005, 1:325). 교질성 금 입자의 또 다른 장점은 광학적 성질이다. 즉, 교질성 금 입자는 흡수된 분자의 Raman scattering 효과를 1014에서 1015 배 까지 증폭시켜 분광기를 통해 단일 분자를 탐지하고 동정할 수 있는 뛰어난 기능을 갖고 있다(Chem. Soc. Rev. 1998, 27:241).

연구팀은 이러한 교질성 금 나노입자의 특성을 이용하여 생체 내에서 작은 크기의 종양을 정밀하게 탐지해 냈다. 전 연구들은 교질성 금 입자 표면에 흡수된 발색단 (chromophores)에 의한 출력 신호를 분광기적 신호로 변환하는 다양한 Raman reporters가 생체 내로 약물을 전달하는데 효과적인 thiol-modified PEG 폴리머에 의해 빠져 나가지 않고 잘 싸여진다고 보고하고 있다(Pharm. Res. 2006, 23:1417 와 Nat. Rev. Cancer, 2006, 6:688). 실제로 thiol-PEG 로 코팅된 금 입자들은 매우 안정적이어서 SERS 신호가 강산 (0.1M HCl), 강알칼리 (0.11M NaOH), 강염기 (12M NaCl)와 유기용액 (methanol, ethanol 과 dimethylsulfoxide)을 포함한 매우 거친 환경에서도 변화되지 않았다. 연구팀은 분산되는 적외선에 가까운 양자 점과 비교해 볼 때, 동일한 조건하에서 pegylated SERS 나노 입자들이 입자와 입자 사이를 기본으로 했을 때 200배 이상이 밝았지만 유체 역학적 직경은 4배가 더 크다고 보고했다. PEG 로 코팅된 표면은 종양을 인지하는 리간드를 결합시키는데도 효과적으로 나타났다. 연구팀은 많은 인간 악성 종양에서 과다 발현되는 상피세포 성장 요소 수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR)를 인지하는 항체로부터 ScFv (single-chain variable fragment)를 합성한 후, SERS 나노입자들과 결합시켜 시험관과 생체 내에서 종양을 인지하는 효과를 조사했다. 연구팀은 이렇게 합성된 나노 입자를 이용하여 생쥐에서 EGFR이 양성인 종양을 매우 효과적으로 인지했고 Raman 탐지를 통해 종양을 이미지화하는데도 만족스러운 결과를 얻어냈다.

이번 연구는 종양을 목표로 surface-enhanced Raman 탐지를 위해 생체 적합성이 있고 독성이 없는 금 나노입자를 개발했다는데 의미가 있다. 연구팀은 분광기를 통해 탐지하는 발색단, 목표물을 인지하는 ScFv를 결합하는데 간편한 thiol-PEG으로 표면이 코팅된 다용도성 금 나노입자를 개발한 것이다. 연구팀은 이 SERS 나노 입자를 이용하여 생체 내에서 아주 작은 종양 세포도 정밀하게 찾아내어 이미지화하는데 성공했다. 또한 이번 연구에서 개발된 pegylated 금 나노입자는 프라스몬 빛 (plasmonic light)을 흡수하는 성질도 있기 때문에 광열 효과 (photothermal effect)를 기반으로 한 종양 이미지화와 치료법을 개발하는데도 사용될 수 있을 것으로 전망된다.







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