분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2007-04-27 10:02:25 , Hit : 4796
 새로운 방식의 유전질환 치료제 PTC124

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2007-04-23

유전질환은 유전자의 결함으로 인해 발생하는 질환으로 현재까지 단일유전자의 결함에 의한 질병만으로도 약 4000개 이상이 알려져 있다. 많은 유전질환의 경우 현재 근본적인 치료법은 없으며, 생명을 좀더 연장하기 위한 소극적인 수준의 치료가 주로 행해지고 있다. 대표적인 방법은 골수이식으로 치유, 혹은 증세가 호전될 수 있는 경우가 많이 있으나, 조직 적합한 공여자의 부족, 면역거부 반응 가능성, 시술과정에서 생길 수 있는 위험 등 골수이식술 자체가 가지고 있는 많은 한계 때문에 보편적으로 사용 가능한 방법은 아니다. 또한 고셔병과 같은 극히 일부의 유전질환의 경우 재조합 효소를 투여하는 방법이 있긴 하나, 모든 환자에게 적용 가능한 것도 아니고, 또한 연간 치료비가 2억 이상 소요되는 고가 의약품으로 일반 환자들이 사용하기란 거의 불가능하다.

이러한 유전질환에 가장 큰 기대를 모으는 근본적인 치료법은 문제가 발생한 유전자를 대체하는 유전자 치료(gene therapy)이다. 그렇지만 유전자 치료가 보편적인 치료법으로 정착되기까지는 많은 노력과 긴 세월이 필요로 한 것으로 예상되고 있다. 우선 99년 미국 펜실배니아대학병원에서 유전자치료의 임상시험 중 한 환자가 사망하는 사례가 발생하면서 유전자 치료의 안전성에 대해서도 의문이 제기되었다. 또한 유전자의 기능에 대해 명확한 지식을 지녔더라도 이 유전자를 치료제로 사용하려면 치료유전자를 인체에 효율적으로 전달하는 기술의 개발이 필요하지만 아직까지는 기대를 충족시키지 못하는 수준이다.

이런 상황에서 다른 방식으로 유전질환을 치료하는 약물의 임상결과가 발표되어 학계의 관심을 끌고 있다. 지난 일요일 ‘Nature’ 온라인판에 발표된 논문에서 유망 신규물질이 근이영양증(muscular dystrophy)과 다른 유전질환에 대한 마우스 시험에서 효과를 입증하고 현재 인간을 대상으로 주의 깊게 시험 중이라고 지적되었다. PTC124는 생명체의 유전자 흐름을 막아서 주요 단백질 생산을 저해하여 드문 질환을 바로잡는 혁신적인 방법으로 지난해 11월에 발표한 낭포성 섬유증(cystic fibrosis) 환자에 대한 임상2상 결과에서도 효과를 입증했다고 한다

연구팀은 마우스 시험에서 디스트로핀(dystrophin)이라는 근섬유 유지에 필수적인 단백질을 정상화시키는데 성공했다고 한다. 디스트로핀은 듀시엔느 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy: DMD)이라는 처참한 소모성 질환에서 주요 역할을 한다. 연구팀은 마우스에 유전자 조작으로 DNA에 결함이 생겨서 DMD가 발생한 마우스에 PTC124을 투여했으며 2-8주 만에 근육기능이 정상으로 회복되었다고 밝혔다. 이번 시험으로 미국 FDA의 신속승인(fast-track authorization)을 받아서 현재 소규모의 DMD 및 다른 낭포성 섬유증 환자들을 대상으로 임상시험을 진행 중이라고 한다.

DMD는 9형태의 근이영양증 중 하나로 수의근(voluntary muscle)이 극단적으로 약화되게 된다. 상당수의 DMD는 무의미 돌연변이(nonsense mutation)에 의해서 발생한다. DNA에 결함이 발생하면 그대로 RNA에 전달된다. RNA는 DNA의 정보를 리보솜이라는 단백질에 전달하여 단백질을 합성하도록 만들지만 RNA에 무의미 돌연변이가 존재하면 리보솜에서 ‘중지(stop)’ 신호가 전달되어서 단백질 합성이 중단된다. 그 결과로 DMD 환자들은 근육에서 디스트로핀이 만들어지지 않아서 근육이 약화된다. PCT124는 이 오류가 발생한 ‘중지’ 신호를 우회하도록 만들어서 리보솜이 정상 작동되어 단백질이 정상적으로 만들어지게 유도한다.

이번 연구를 주도한 PTC 테라퓨틱의 스튜어트 펠츠는 유전자 결실을 우회하는 약물을 찾기 위하여 80만 종을 대상으로 선별 시험을 실시했다고 밝혔다. 그 결과로 얻어진 PTC124는 유전자 교환 약물이나 효소 대체 요법(enzyme-replacement therapy)처럼 주기적으로 정맥 또는 근육내 주사가 필요 없는 경구 투여 물질이고 잠재 위험도 없다고 한다. 지금까지 여러 유전성 질환에서 상당히 많은 비율들이 각각 다른 무의미 돌연변이에 의한 질병인 것으로 확인되었다고 한다. DMD의 경우에는 13%가 무의미 돌연변이에 연관되어 있으며 PTC124가 시험되는 다른 유전질환인 낭포성 섬유증은 70%가 연관되어 있다고 한다.

PTC124는 총 3상의 임상시험 중에서 안전성과 효과를 평가받는 2상 시험이 진행 중이다. 임상 1상에서는 정상인을 대상으로 안전성이 측정되며 2상에서는 소규모의 환자들을 대상으로 짧은 기간에 진행되며 효과가 입증되면 규모를 확대하여 보다 장기간 다양한 투여량의 3상이 진행되게 된다. 임상시험은 DMD 환자 26명을 대상으로 미국과 이스라엘에서 진행 중이며 앞으로 대규모 임상진행의 결정은 올해 후반기에 결정된다고 한다.

혈우병, 척수 근위축증, 신경 섬유종(neurofibromatosis), 망막색소상피 변성증 (retinitis pigmentosa) 등이 대표적인 유전 질환으로 무의미 돌연변이가 많이 발생한다고 한다. DMD는 어머니에게서 아이들에게 유전자 결손이 전달되며 일반적으로 어렸을 때 발병하여 30세 이전에 심장이나 폐 기능 결실로 사망한다고 한다. 자료에 따라서 차이를 보이지만 남성 3,000-5,000 당 1명의 비율로 발생한다고 한다.







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