분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2010-02-25 15:09:12 , Hit : 4803
 심장질환의 열쇠를 쥐고 있는 정크 DNA


  
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2010-02-22

「정크 DNA」(junk DNA)는 단백질을 코딩하지는 않지만 유전체의 약 98%를 차지하고 있다. 과거에는 정크 DNA가 문자 그대로 `쓰레기`로 취급되었지만, 최근 정크 DNA가 유전자의 발현에 영향을 미친다는 연구결과가 속속 발표되면서 이에 대한 관심이 고조되고 있다(GTB2007120278). 미국 로렌스버클리 국립연구소(Lawrence Berkeley National Laboratory)의 렌 페나치오(Len Pennacchio) 박사가 이끄는 연구진은 Nature 2월 21일호(온라인판)에 실린 논문에서, 정크 DNA가 심장질환의 위험에 영향을 미친다는 연구결과를 발표하였다.

관상동맥질환(CAD: coronary artery disease)이란 `심장에 혈액을 공급하는 동맥`의 벽에 지방성 플라크(fatty plaque)가 축적되어 발생하는 질병이다. 미국의 경우 사망자 중 1/5이 CAD에 의해 사망하는 것으로 알려져 있다. 2007년에 수천 명의 참가자들을 대상으로 하여 실시된 「전유전체 연관성연구」(genome-wide association studies)에서는, 9p21 염색체의 비코딩확장부분(non-coding stretch)이 CAD와 관련이 있으며 이 부분에 특정 SNP(single nucleotide mutations)를 보유한 사람은 CAD의 발병위험이 높다는 결론을 내린 바 있다.(Science 316, 1488-1491; Science 316, 1491-1493)

페나치오 박사가 연구팀은 이번 연구에서, 2007년의 연구를 기반으로 하여 마우스의 염색체에서 동일한 부분을 녹아웃시키고 그 결과를 관찰하였다. 그 결과 녹아웃된 정크 DNA로부터 10만 bp(base pairs) 떨어진 곳에 위치하는 두 개의 유전자의 발현이 극적으로 감소하는 것으로 나타났다. 더욱이 이 정크 DNA(비코딩 DNA)가 없는 마우스들은 정상마우스보다 일찍 사망하고, 일부 마우스들은 암이 발병한 것으로 나타났다. 나아가 연구진은 이번 발견을 토대로 하여, 문제의 비코딩 DNA가 심장질환의 위험을 증가시키는 메커니즘을 규명하였다. 연구진은 이 비코딩 DNA가 Cdkn2a와 Cdkn2b라는 두 개의 유전자의 발현을 증가시킨다는 것을 확인하였는데, 이 두 개의 유전자들은 심장과 기타 조직에서 세포주기(cell-cycle)를 억제하는 역할을 하는 것으로 알려진 것들이다. 연구진이 문제의 비코딩 DNA가 녹아웃된 마우스들의 관상동맥에서 평활근을 채취하여 분석한 결과 정상세포보다 훨씬 빨리 증식한 것으로 밝혀졌는데, 이는 관상동맥의 비후화(肥厚化)가 심장으로 가는 혈류를 막아 마우스의 사망을 초래하였다는 것을 의미한다.

"이번 연구가 인간에게도 그대로 적용될지는 미지수이다. 그러나 인간의 경우에도 세포주기 조절유전자의 발현에 문제가 생기면 관상동맥의 세포분열이 증가하고, 이 세포들이 혈관벽에 축적되면 심장으로 가는 혈류를 막아 심근경색을 초래할 것으로 추정된다."고 페나치오 박사는 말했다. 9p21 염색체와 CAD와의 관계는 이제껏 명백하게 밝혀지지 않았다. 왜냐하면 비코딩영역(NCR: non-coding region)의 SNP와 심장질환의 확립된 위험인자(예: 당뇨, 고혈압, 高콜레스테롤) 간의 관련성을 다룬 논문들이 그리 많이 발표되지 않았기 때문이다. "이번 연구는 9p21과 CAD에 대한 이해를 한 차원 높은 단계로 끌어올리는 계기가 될 것이다."라고 캐나다 오타와대학 심장연구소의 루스 맥퍼슨(Ruth McPherson) 박사는 말했다. (맥퍼슨 박사는 심장질환 전문가로서 2007년 Science에 발표된 연구를 이끌었던 인물이다.)

그러나 후속연구가 9p21과 Cdkn2a/b 간의 관련성을 구체적으로 밝힐 때까지 기다려 보자는 신중론도 만만치 않다. 예컨대 이번 연구에 사용된 마우스의 동맥벽에 지방성 플라크가 생성되지 않은 것은 의문으로 남아 있다. (9p21에 SNP를 가진 인간은 동맥벽에 플라크가 축적된다.) 또한 일부 마우스의 경우 암이 발병하였는데, 이것은 인간의 CAD와는 관련이 없는 것으로 보인다. "NCR이 10만 bp나 떨어져 있는 유전자에 영향을 미친다는 것은 비코딩 DNA가 많은 인간질병의 발병과정에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 반증한다. 우리는 인간의 질병 중에서 어느 정도가 코딩영역 또는 비코딩영역의 돌연변이와 관련되어 있는지를 알아내고자 한다. 이는 포스트 게놈 시대를 살아가는 우리들이 밝혀내야 할 문제이다."라고 페나치오 박사는 말했다.

Reference:
1. Mcpherson, R. et al., "A Common Allele on Chromosome 9 Associated with Coronary Heart Disease", Science 316, 1488-1491 (2007).
2. Helgadottir, A. et al., "A Common Variant on Chromosome 9p21 Affects the Risk of Myocardial Infarction", Science 316, 1491-1493 (2007).
3. Visel, A. et al., "Targeted deletion of the 9p21 non-coding coronary artery disease risk interval in mice", Nature advance online publication doi: 10.1038/nature08801 (2010).  







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