분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-12-18 11:06:39 , Hit : 6413
 tRNA 합성효소의 이중기능(dual function)에 대한 미스터리 해명


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-12-14

아미노아실 tRNA 합성효소 그룹(aminoacyl tRNA synthetase family)은 20개의 효소로 이루어져 있으며, 단백질 합성과정에서 tRNA와 적절한 아미노산을 결합하는 기능만을 수행하는 것으로 생각되었다. 그러나 지금으로부터 10년 전인 1999년, 스크립스 연구소의 동료인 폴 쉼멜(Paul Schimmel)과 와카스기 케이스케(若杉 圭介)가 Science에 한 논문을 발표하면서, 아미노아실 tRNA가 한 가지 기능만을 수행한다는 통념은 무너지고 말았다. 쉼멜과 와카스기는 인간의 아미노아실 tRNA 합성효소 중의 하나인 티로신 tRNA 합성효소(TryRS: tyrosyl-tRNA synthetase)가 아미노산인 티로신을 단백질의 사슬에 덧붙이는 것 이외에 또 하나의 다른 기능을 수행한다는 사실을 밝혀내었는데, 그것은 TryRS의 단편(fragment)이 면역세포를 유인하고 혈관증식을 자극하는 역할을 한다는 것이었다.

쉼멜의 첫 번째 발견은 과학자들에게 놀라움을 불러 일으킴과 동시에 일말의 회의론을 등장시켰다. 그러나 쉼멜은 뒤이어 또 하나의 아미노아실 tRNA 합성효소인 트립토판 tRNA 합성효소(TrpRS: tryptophanyl-tRNA synthetase) 역시 TyrRS와 마찬가지로 이중의 기능(dual function)을 수행한다는 내용의 논문을 발표하여 학계를 다시 한번 놀라게 하였다. 이 논문의 내용은 구체적으로, TrpRS의 단편이 혈관의 신생을 저해한다는 것이었다.

쉼멜이 두 편의 논문을 발표한 이후로, TyrRS와 TrpRS는 물론 다른 tRNA 합성효소에 대한 의학적 관심이 제고되었다. (TyrRS의 단편은 혈관증식 촉진인자로서, 심장질환이나 말초동맥질환과 같이 혈관의 증식이 요망되는 질환에 이용딜 수 있다. 이와 마찬가지로 TrpRS의 단편 역시 암이나 황반변성과 같이 혈관의 증식이 바람직하지 않은 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.) 사실 스크립스 연구소의 마틴 프리들랜더(Martin Friedlander) 박사는 TrpRS의 단편을 이용하여 혈관신생을 저해함으로써 마우스의 뇌종양과 눈질환을 치료하는 데 성공하였다고 발표한 바 있다(PNAS 2007 104:967-972).

하지만 tRNA 합성효소에 대한 이처럼 지대한 관심에도 불구하고, tRNA 합성효소가 두 가지의 완전히 다른 기능을 수행하는 메커니즘은 이제까지 알려지지 않았다. 그러나 마침내 스크립스 연구소의 연구진은 Nature Structural and Molecular Biology 12월 13일호에 기고한 논문에서, TrpRS와 관련된 미스터리를 10년만에 해결하였다고 발표하였다. 연구진은 이번 연구에서 구조모델링분석, 돌연변이분석, 세포기반 기능분석(cell-based functional studies) 등의 첨단기법을 총동원하여 TrpRS의 미스터리를 파헤친 결과, TrpRS로 하여금 두 가지의 기능을 수행하게 하는 분자수준의 변화를 탐지해 내었다고 한다.

연구진에 의하면, TrpRS가 첫 번째 기능, 즉 단백질 합성과 관련된 기능을 수행하기 위해서는 완전한 길이(full-length form)의 TrpRS가 필요하다고 한다. 완전한 길이의 TrpRS는 트립토판이 결합하는 포켓을 갖고 있어서, 트립토판과 결합하여 단백질 합성장소로 인도할 수 있다는 것이다. 그러나 TrpRS가 두 번째 기능, 즉 혈관신생을 억제하는 작용을 하기 위해서는, 인체에 의해 절단되어 T2-TrpRS라는 단편이 만들어져야 한다고 한다. 그러기 위해서는 완전한 길이의 TrpRS의 말단(N-도메인)이 제거되어야 하며, 이렇게 함으로써 T2-TrpRS의 새로운 고랑(groove)이 노출될 수 있다는 것이다. "새로운 고랑은 VE-카드헤린(VE-cadherin: vascular endothelial cadherin)으로부터 돌출된 트립토판 측쇄와 잘 들어맞는다. VE-카드헤린은 혈관의 적절한 발달에 필수적인 분자로 알려져 있는데, T2-TrpRS의 활성부위는 VE-카드헤린과 결합하여 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다. 흥미로운 사실은, 평소에는 트립토판이 TrpRS를 단백질합성 모드(protein-synthesis form)로 고정시킴으로써 TrpRS의 혈관신생 억제기능을 저해한다는 점이다."라고 연구진은 말했다.

연구진은 TrpRS를 비롯한 tRNA 합성효소의 임상적 응용가능성이 매우 높다고 생각하고 있다. 왜냐하면 이 효소들은 체내에 다량으로 존재하기 때문에, 약물로 사용될 경우 이에 대한 환자의 내약성(tolerance)이 양호할 것으로 기대되기 때문이다. 더욱이 TrpRS가 연구진의 흥미를 끄는 것은, TrpRS가 기존의 혈관이 증식하는 데는 영향을 미치지 않고 오직 새로운 혈관의 혈성만을 저해함으로써 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다는 점이다. 이번 연구는 TrpRS의 抗혈관신생 메커니즘을 밝혀냄으로써 tRNA의 이중역할과 관련된 해묵은 미스터리를 해명함은 물론, 암이나 황반변성(macular degeneration) 등의 치료법을 개발하는 데 크게 기여할 것으로 보인다.

Reference: 1. "Orthogonal use of a human tRNA synthetase active site to achieve multifunctionality", Nature Structural & Molecular Biology, 2009; DOI: 10.1038/nsmb.1706
2. "A fragment of human TrpRS as a potent antagonist of ocular angiogenesis", PNAS January 8, 2002 vol. 99 no. 1 178-183.  


출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/12/091213164713.htm







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