분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-03-07 14:13:52 , Hit : 6065
 에볼라바이러스의 전파를 저해하는 단백질: ISG15

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-03-05

바이러스는 출아(budding)을 통하여 감염된 세포를 떠나 인근의 다른 세포로 전파된다. 펜실바니아 수의대의 연구진은 에볼라바이러스의 출아를 억제하는 ISG15 라는 단백질을 발견하였다. 이번 연구는 ISG15가 에볼라바이러스의 출아를 지연시킨다는 것을 발견한 최초의 연구로서, 에볼라바이러스 감염증의 치료는 물론 HIV-1이나 HSV-1과 같은 다른 바이러스의 전파를 억제하는 데도 적용될 수 있을 것으로 보인다. 연구진에 의하면 ISG15는 에볼라바이러스가 사용하는 숙주의 특정단백질을 차단함으로써 간접적으로 에볼라바이러스의 출아를 저해한다고 한다. 이 단백질은 Nedd4로서, 에볼라바이러스의 VP40에 의해 사용되며, 다른 바이러스에 의해서도 사용된다. "바이러스가 사용하는 단백질을 억제하면, 바이러스 그 자체를 억제할 수 있다. 숙주세포의 Ned44가 없어도 에볼라바이러스는 여전히 출아와 공격이 가능하지만, 완전하지가 않다."고 연구진은 말했다.
에볼라 바이러스는 NP(nucleocapsid protein), VP30와 VP45(nucleocapsid protein), L(polymerase), GPP/SGP(envelope glycoprotein), VP40와 VP24(envelope associated protein)이라고 하는 8개의 유전자를 가지고 있다.(GTB2008010598) 에볼라바이러스의 VP40 단백질은 바이러스가 조립(assembly)되어 감염된 세포를 떠나는(release) 데 핵심적인 역할을 한다. VP40은 바이러스의 다른 단백질과 독립적으로 포유류의 세포로부터 출아하며, VLPs(virus-like particles)가 효율적으로 방출되려면 숙주의 단백질(tsg101, Nedd4)과의 상호작용이 필요하다. (Nedd4는 E3 유비퀴틴 연결효소(E3 ubiquitin ligase)이며, 에볼라바이러스는 효율적인 방출을 위해 유비퀴틴을 이용하는 것으로 생각되고 있다.) 따라서 VP40의 기능을 저해하여 바이러스의 방출을 억제하는 것은 새로운 抗바이러스제의 매력적인 표적으로 간주되어 왔다.
ISG15(interferon-stimulated gene, 15 kDa)는 인터페론에 의해 유도되는 유비퀴틴유사단백질(IFN-inducible ubiquitin-like protein)로서 세균이나 바이러스에 감염된 후에 발현된다. ISG15는 유비퀴틴과 병행하여 (또는 유비퀴틴과 일부 중복되는 방식으로) 단백질을 번역후 변화(posttranslation modification)시킨다. 또한 ISG15는 세포로부터 분비되어 세포외의 사이토카인유사작용(extracellular cytkine-like activation)을 매개하기도 한다. 연구진은 ISG15가 에볼라바이러스의 VP40 VLPs의 방출에 미치는 영향을 알아보기 위하여 연구를 실시하였다. 연구 결과, 유리 ISG15(free ISG15)나 ISGylation system(UbE1L, UbcH8)이 에볼라바이러스의 VP40 VLPs의 출아를 저해하는 것으로 확인하였다. 연구진은 이러한 저해과정의 메커니즘을 분석한 결과, ISG15가 Nedd4와 상호작용하여 VP40의 유비퀴틴화를 저해함으로써 VP40 VLPs의 출아를 저해한다는 결론을 얻었다. 한편 연구진이 VP40의 L-도메인(PY 모티프)을 삭제하자, VLP40은 Nedd4와 상호작용을 하지 않아 ISG15의 저해작용에 반응하지 않게 되었다.
VP40 단백질은 바이러스가 출아과정을 개시하는 데 있어서 필수적인 구성요소이다. 연구진은 선행연구에서 VP40의 「PY 모티프」(or PPxY motif, where P = proline, x = any amino acid, and Y = tyrosine)가 Nedd4의 「WW-도메인」과 상호작용함으로써 에볼라바이러스의 출아과정에서 중요한 역할을 한다는 사실을 밝힌 바 있다. 이번 연구는 선행연구에서 한 걸음 더 나아가, VP40을 표적으로 삼아 에볼라바이러스를 퇴치하는 것을 보다 용이하게 할 것으로 기대된다. 연구진의 장기적인 목표는 숙주와 바이러스 간의 상호작용을 이해하여 抗바이러스약물을 만들어내는 것이다. 이 약물은 바이러스의 출아를 지연시켜, 숙주의 면역계로 하여금 바이러스를 공격하게 할 수 있다. 이는 타미플루가 인플루엔자를 치료할 수는 없지만 뉴라미니다제(neuraminidase)를 저해하여 바이러스의 전파를 지연시키는 것과 같은 원리이다.
이번 연구는 에볼라바이러스는 물론 이와 유사한 생식메커니즘을 가진 다른 바이러스를 퇴치하는 데도 도움이 될 것으로 보인다.(에볼라바이러스의 VP40 단백질은 특정 역전사바이러스와 랍도바이러스(rhabdoviruse)의 Gag 및 M 단백질과 기능적으로 유사한 PY 모티프를 갖고 있다.) 한편 연구진은 이번 연구를 진행하는 과정에서 뜻밖의 부가적인 성과를 거두었다. 연구진은 에볼라바이러스와 다른 바이러스에서 발견된 VP40만을 가지고 이번 연구를 진행하였는데, VP40은 in vitro에서 VLP를 형성하였지만 병독성을 띠지 않아, 위험부담이 없이 바이러스의 행태를 연구하는 데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다. 이번 연구는 PNAS 최근호에 게재되었다.

SOURCE: "ISG15 inhibits Ebola VP40 VLP budding in an L-domain-dependent manner by blocking Nedd4 ligase activity", PNAS published February 27, 2008.








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