분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-03-07 14:17:07 , Hit : 6406
 Bcl2의 DNA 수복 저해기작 규명

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-03-03

플로리다대학의 과학자들이 Bcl2 단백질이 방사선이나 화학물질에 정상세포의 DNA에 손상이 발생했을 때 수복시키는 기작을 차단하여 폐암세포 형성에 도움을 준다고 ‘Molecular Cell’에 발표했다. 연구팀의 전 연구에서 니코틴이 Bcl2를 활성화시켜서 암세포가 항암제에 대한 저항성을 나타내고 수명을 오래 유지시킨다는 사실을 확인했다. 이번 새로운 결과에서는 인체가 암세포를 제거하려는 기작에 대하여 이들 단백질이 어떤 역할을 하여 막아내는가를 보여주고 있다.

DNA의 이중가닥의 절단은 방사선이나 화학물질과 같은 외부 요인과 활성 산소종과 같은 내부 요인에 의하여 발생한다. 내재성 요인에 의한 DNA 절단은 매일 핵 당 10-100회 발생한다고 집계되고 있다. 이런 DNA 손상의 복구가 이루어지지 않으면 유전적 돌연변이가 축적되어 암이 발생하게 된다. DNA 손상은 상동 재조합(homologous recombination:HR)과 비상동 말단 연결(nonhomologous end joining:NHEJ)이라는 2가지 방식으로 복구되게 된다. (DNA Repair (Amst.) 2005. 4, 639?648., Nat. Genet. 2001. 27, 247?254., Acta Biochim. Pol. 2003. 50, 891?908.)

Bcl2는 아폽토시스(apoptosis)를 저해하고 암 발생을 촉진하는 세포내 발암 유전자로 잘 알려져 있다. 14번 염색체와 18번 염색체의 전위로 과다발현되는 Bcl2는 림프종의 형성 과정에서 아폽토시스성 세포 사멸을 차단한다고 보고되고 있다. 또한 여러 연구에서 Bcl2의 매개를 받는 유전적 불안전성과 돌연변이가 DNA 손상 및 손상된 DNA 수복의 장애와 연관성이 있다고 보고되고 있다. (Blood 1995. 86, 1255?1260., Nature 1991. 349, 254?256., Nat. Cell Biol. 2005. 7, 137?147)

담배 니코틴 성분에 의해서 생성되는 대표적 발암물질인 Nitrosamine-4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone(NKK)는 DNA 손상을 유발시킨다. 연구팀은 전에 NKK로 유발된 DNA 손상을 복구하는 기작을 Bcl2가 낮추는 것을 발견했다. 그러나 Bcl2가 DNA 이중가닥 절단의 수복에서 유전적 불안전성과 발암성에 어떻게 영향을 미치는가는 확인되지 않았다. 이번에 연구팀은 Bcl2가 DNA 이중가닥 수복을 저해할 뿐만 아니라 Ku/DNA-PKcs-의 매개를 받는 NHEJ 경로가 수반되는 V(D)J 재조합의 형성도 차단함을 확인했다.(J. Biol. Chem. 2006. 281, 14446?14456. 참조 URL1).

암은 세포의 염색체의 유전자 이상의 축적과 연관이 있다. 손상된 세포에서 수복기구가 작동하지 않고 이어서 이들 세포들이 오랫동안 생존하면서 분열 증식하면 돌연변이가 확대되게 된다. 연구를 주도한 징밍 뎅박사는 “세포에서 DNA 손상이 발생해도 이들 DNA는 원상 복구되게 된다. 그러나 우리 연구에서 Bcl2는 이들 DNA 수복기구를 추단하여 암 형성을 촉진하고 유전적 불안전성을 확대시킨다. 이는 매우 중요한 기초적인 기작이며 이들 단백질이 암 형성을 촉진시키는지를 설명하고 있다.”라고 밝혔다. 연구팀은 세포 하나에서 유전자 돌연변이가 발생하더라도 이를 수복시키지 못하면 완전히 암을 발생시킬 수 있다고 지적했다.

뎅박사는 “폐암은 전체 암 종에서 가장 많은 사람들의 목숨을 앗아가고 있다. 이처럼 폐암은 예후(prognosis)가 나쁘기 때문에 우리는 폐암을 예방하고 치료하는 길을 찾고 있다.”라고 밝혔다. 미국 암협회에 따르면 미국에서 폐암으로 사망한 사람은 16만 2000명으로 전체 암 원인 사망 중 29%라고 한다. 또한 폐암으로 죽은 사람들은 결장암, 유방암, 전립선암이 함께 수반되는 경우가 많다.

연구팀은 배양된 폐암 세포에서 Bcl2로 DNA 복구기구를 차단하는 분자 연쇄반응이 나타남을 확인했다. 앞으로는 니코틴으로 유도되는 Bc12의 활성화가 항암제의 효과를 낮추는 기작을 연구한다는 계획이라고 한다. 뎅박사는 “이들 연구가 앞으로 암을 예방하는 길을 찾는데 도움을 주게 될 것이다.”라고 설명했다







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