분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-03-20 09:52:33 , Hit : 4602
 노인성 황반변성과 당뇨성 망막병증을 치료하는 혈관단백질: Robo4

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-03-18

미국의 경우 노인성 황반변성(AMD: age-related macular degeneration)과 당뇨성 망막병증(DR: diabetic retinopathy)은 실명의 원인 중 1위를 차지하고 있다. 구체적으로 AMD는 65세 이상 노인의 실명을 초래하는 가장 흔한 원인이며, 인구의 노령화가 가속화되어 감에 따라 의료비를 증가시키는 공공의 적으로 등장하고 있다. 한편 당뇨성 망막병증은 경제활동인구의 실명을 초래하는 가장 흔한 원인이며, 현재 미국의 당뇨병 환자는 2,100만 명에 이른다. 유타의대의 연구진은 실명을 초래하는 2대 눈질환인 AMD와 DR을 예방·역전시킬 수 있는 혈관단백질을 발견하였다고 발표하였다. 연구진에 의하면, Robo4(Roundabout 4)라는 단백질이 비정상적인 혈관증식을 억제하고, 혈관을 안정화시켜 누출(leakage)을 예방함으로써 AMD와 DR을 예방·치료한다고 한다.

혈관증식은 인간의 발생과정에서 매우 중요하며, 부상이나 질병에 대한 반응으로 발생하기도 한다. 연구진은 혈관증식에 영향을 미치는 요인이 무엇인가를 밝혀내기 위하여 오랫동안 연구를 계속해 왔다. 선행연구에서 연구진은 네트린(netrins)라는 일군(一群)의 단백질이 혈관과 신경의 증식을 유도한다는 것을 발견하였다.(Science, 313:640 - 644) 연구진에 의하면, 혈관분포가 너무 적은 사람의 경우 네트린을 활성화시킴으로써 혈관을 증식시키고 안정화시킬 수 있다고 한다. 그러나 네트린이 잘못된 시기와 잘못된 장소에 혈관을 증식시키면 이 혈관들은 종종 불안정하거나 취약한 상태가 되어 체액을 누출시키고 AMD나 DR을 초래한다. 다른 한편 연구진은 2003년에는 Robo4라는 단백질을 클로닝하여, 그것이 혈관의 증식 및 불안정화를 억제하여 네트린과 반대의 작용을 한다는 것을 보였다.(Developmental Biology, 261:251-267) Robo4는 혈관의 내피세포에서만 발견되고 Slit이라는 단백질에 의해서 활성화된다. Robo4가 활성화되고 나면 일련의 생화학적 작용이 일어나 혈관을 안정화시키고 비정상적 혈관증식을 억제한다.

혈관의 비정상적 증식과 누출은 AMD와 DR을 일으키는 두 가지의 주요 인자이다. 연구진은 자신들이 선행연구에서 밝힌 Robo4에 관한 정보들을 기반으로 하여, Robo4가 혈관증식과 누출을 억제하여 AMD와 DR을 치료할 수 있는지의 여부를 알아내기 위하여 이번 연구를 기획하였다. 연구 결과 내피세포에 특이적인 Robo, 즉 Robo4가 혈관의 총체성을 유지시킨다는 것을 발견하였다. 즉, 연구진이 Robo4를 Slit2로 활성화시키자 VEGF-165에 의한 이동, 관형성(tube formation), 투과성이 저해되었으며(in vitro), VEGF-165에 의한 혈관누출이 저해되었다(in vivo). 후자는 「Src 패밀리 키나아제」의 활성화를 억제함으로써 이루어졌다. 한편 망막 및 맥락막 질병(retinal and choroidal vascular disease)에 걸린 마우스를 대상으로 한 시험에서는, Slit2가 혈관신생과 혈관누출을 저해하는 것으로 나타났으며, Robo4를 삭제하자 마우스의 질병진행이 가속화되었다. 이상의 연구결과는 마우스의 혈관내피세포에서 Robo4 단백질을 활성화시킴으로써 AMD와 DR 모두를 예방·치료할 수 있다는 것을 의미한다.

많은 질병들은 혈관의 안정성을 깨뜨리는 손상이나 감염에 의해 초래되며, 이는 체액을 주변조직으로 누출시킨다. 연구진은 이번 연구를 통하여 혈관을 안정화시킴으로써 혈관증식 및 누출을 상쇄하는 자연적인 경로(Robo4 경로)를 발견한 것이다. 혈관의 가지치기(angiogenic sprout)는 축삭의 증식과 비견되며, 사실 많은 단백질들이 혈관생성과 신경증식의 경로를 동시에 관장한다. Robo 단백질은 안내수용체(guidance receptor)로서, Robo가 신경계에서 수행하는 기능은 잘 정립되어 있다. 그러나 Robo가 포유류의 혈관구조에서 수행하는 역할은 명확히 알려져 있지 않았다. 이번 연구는 Robo4를 활성화시켜 AMD와 DR을 치료할 수 있는 약물을 개발하는 데 아이디어를 제공한다. 나아가 이번 연구결과는 눈질환을 넘어 다른 질환에도 파급될 것으로 보인다. 예컨대 SARS와 같은 심각한 감염증의 경우 혈관의 안정성이 저하되어 체액이 폐로 누출된다. 또한 종양은 혈관을 증식시켜 인체의 영양분을 가로채 증식한다. 연구진은 이번 연구에서 Robo4가 SARS나 암을 치료할 수 있다는 것을 증명하지는 못했으나, 연구진은 이번 연구결과가 (과도한 혈관신생과 혈관누출을 특징으로 하는) 다양한 질병의 연구에 응용될 수 있는 가능성이 충분하다고 믿고 있다.

"생물학에서는 모든 것이 양(陽)과 음(陰)을 갖고 있다. netrins에 관한 선행연구에서 우리는 혈관과 신경의 증식을 유도하는 새로운 신호전달경로(陽)를 발견하였다. Robo4는 이에 대한 음(陰)으로서 성숙한 혈관의 총체성을 안정화시켜 새로운 새로운 혈관증식을 억제하는 작용을 한다. 비정상적 혈관증식과 누출을 억제하는 신호전달경로를 발견한 것은 커다란 과학적 진보이다."라고 연구진은 말했다. 이번 연구는 Nature Medicine 3월 16일 온라인판에 게재되었다.

SOURCE: "Robo4 stabilizes the vascular network by inhibiting pathologic angiogenesis and endothelial hyperpermeability", Nature Medicine, Published online: 16 March 2008.







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