분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-03-26 15:40:35 , Hit : 5938
 HIV가 세포 안으로 침투하는 방법: TAT의 비밀

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-03-21

HIV는 TAT라는 단백질을 사용하여 인간의 세포에 쉽게 침투한다. 다양한 분야의 전문가로 구성된 미국 일리노이 대학의 연구진은 TAT를 둘러싼 미스터리를 해명하여 Angewandte Chemie지 최근호에 발표하였다.

배큘로바이러스(baculovirus)나 아데노바이러스 등의 바이러스 벡터를 이용한 유전자요법은 암 치료를 위한 매력적인 도구이지만, 유전자요법의 가장 큰 문제는 in vivo에서 종양세포 내로의 전달율이 낮다는 것이다. 이와 관련하여, 최근 세포막을 통과하기 어려운 단백질을 효과적으로 전달하기 위한 수단으로서, HIV TAT의 단백질도입도메인(PTD: protein transduction domain)이 주목을 받고 있다. 한편 TAT의 PTD는 세포막을 관통하는 비상한 능력을 갖고 있기 때문에, TAT를 다른 물질(예: 약물)에 융합시켜 뇌를 포함한 모든 조직의 세포안으로 전달하는 것도 가능하다. 이는 TAT를 약물전달체(drug delivery device)로 사용하는 것을 가능하게 하기 때문에 TAT의 응용분야는 무궁무진한 것으로 보인다.

HIV TAT의 PTD는 다른 바이러스의 PTD에 비해 몇 가지 주목할 만한 특징을 갖고 있다. 첫째로 그것은 전체 TAT 단백질의 작은 부분(47~57 잔기)으로서 오직 11개의 아미노산(YGRKKRRQRRR)으로 구성되어 있다. 둘째로, - 보다 중요한 것은 - 그것은 세포막을 통과하는 비상한 재주를 갖고 있다는 것이다. 그것은 단백질도입(protein transduction)이라는 메커니즘을 이용하여 15~120 kDa의 단백질을 세포막 너머로 전달할 수 있다. 세포막은 지질이 풍부한 주머니(lipid-rich bags)로서 세포의 내부를 외부와 격리하는 경계를 형성한다. PTD가 세포막을 통과하는 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 수용체나 수송체와는 무관하게 지질이중층(lipid bilayer)을 직접 표적으로 하는 것으로 생각되고 있다.

과학자들은 오랫동안 TAT 단백질의 작동메커니즘을 이해하기 위하여 노력해 왔지만, 몇 가지 황당한 관찰결과로 인하여 곤란을 겪어 왔다. 11개의 잔기 중 6개는 아르기닌인데, 아르기닌은 양전하를 띤 아미노산으로서 TAT 단백질에 활성을 부여한다. 대부분의 세포막은 이중 지질막으로서 내부는 중성, 소수성이고 내부와 외부의 표면은 친수성 머리그룹으로 구성되어 있다. 머리그룹은 일반적으로 약한 음전하를 띤다. 양전하와 음전하는 서로 당기는 작용을 하므로, 양전하를 띤 TAT 단백질이 음전하를 띤 세포막의 머리를 당기는 것은 당연하다. 이러한 인력(attraction)은 세포막을 변형시켜 물질이 통과할 수 있는 구멍을 만들게 된다.

만일 양전하를 띤 짧은 단백질이 TAT의 작용을 돕는다면, 양전하를 띤 어떠한 아미노산이라도 세포막을 통과할 수 있을 것이다. 그러나 아르기닌을 다른 양전하 아미노산으로 교체하면 TAT는 기능을 상실한다. 이는 TAT가 작용하기 위해서는 단지 양전하만이 필요한 것은 아니라는 것을 시사한다. 연구진은 이러한 의문을 해결하기 위하여, SAXS(confocal microscopy and synchrotron x-ray scattering)를 이용하여 TAT와 다양한 세포막의 상호작용을 형상화하였다. SAXS는 생물학 연구에서도 사용되지만, 물리학이나 재료공학 등에서 더 널리 사용된다. SAXS는 X선의 산란패턴을 이용하여 원자와 나노물질의 구조를 파악할 수 있다. 연구진은 TAT가 세포막에 부착되는 순간 SAXS의 스펙트럼이 변화되는 것을 확인하였는데, 이는 세포막의 입체형태(conformation)가 변화되었다는 것을 의미한다. 연구진은 스펙트럼을 분석한 결과 TAT가 세포막을 다공성(porous)으로 만들었다는 것을 발견하였다.

TAT의 시퀀스는 세포막을 완전히 재구성하여 다공성의 스펀지처럼 만들었다. 새로 형성된 구성은 폭이 6나노미터로서 꽤 큰 단백질이나 기타 분자들을 통과시킬 수 있을 정도였다. 심층분석 결과 아르기닌은 지질막의 머리그룹과 상호작용하여 양방향의 구멍을 형성시키는 것으로 밝혀졌다. 그러나 아르기닌을 다른 양전하를 띤 아미노산인 라이신으로 대체한 결과, 구멍은 - 마치 한 쪽이 막힌 원통(closed cylinder)처럼 - 한 방향으로만 형성되어 물질을 통과시킬 수가 없게 되었다.

과학자들은 지난 10여년 동안 HIV 의 한 단백질(TAT)이 세포막을 능숙하게 통과한다는 것을 알고 있었지만, 그 메커니즘에 대해서는 알지 못했다. 다만 HIV-1 TAT의 단백질 전달은 고전적인 수용체, 수송체 등에 의해 일어나지 않으며, 특정 시퀀스 또는 아르기닌(R)이나 라이신(K)의 수, 또는 특정 구조적 모티프가 중요한 역할을 한다는 정도만 알려져 있었을 뿐이다.(The Journal of Microbiology, 42,328-335) 일리노이 대학 연구진의 이번 연구는 TAT의 속성을 명확히 파악함으로써 보다 효과적인 약물전달체를 설계하는 데 도움이 되며, 다양한 세포막을 통과하는 치료제를 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.

SOURCE: "HIV TAT Forms Pores in Membranes by Inducing Saddle-Splay Curvature: Potential Role of Bidentate Hydrogen Bonding (p NA)", Angewandte Chemie, Published Online: Mar 12 2008.







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