분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-04-14 11:00:48 , Hit : 5222
 림프구에서 miR-17-92 발현의 증가와 자가 면역 발생

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-04-10

  
림프종과 다른 종류의 암에서 miR-17-92 microRNA (miRNA) 클러스터의 지놈 지역은 확장되어 있고 그 발현은 증가되어 있다. 리트로 바이러스 벡터를 이용하여 miR-17-92의 발현을 증가시키면 c-Myc 이 유도하는 림프종의 발달은 촉진되지만 miR-17-92 의 높은 발현이 어떻게 림프종을 발달시키는 지에 관해서는 명확히 알려지지 않았다. ‘Nature Immunology` 최신호에는 림프구에서 miR-17-92를 높게 발현시킨 생쥐가 림프구의 증식으로 인한 질병(lymphoproliferative disease)과 자가 면역의 발달로 조기에 죽는 결과가 발표되었다(Nature Immunology, 2008, 9:405).

항원에 의해 림프구에 발현된 항원 수용체가 자극되면 전사인자인 NF-B, phosphtidylinositol-3-OH kinase, the serine-threonine kinase Akt, mitogen-activated protein kinases, the c-Myc proto-oncogene 생산물과 Bcl-2 계열의 세포 사멸 조절 단백질을 포함하는 신호 기작이 활성화된다. 이러한 신호 기작들은 림프구의 활성화, 증식과 생존에 관여한다(Cell, 2007, 130:25). 또한 이러한 분자적 기작들의 변화는 자가 면역 질환과 림프종의 발달에 중요하다고 보고 되었다(Cell, 2000, 100:57). Phosphtidylinositol-3-OH kinase 기작의 억제자인 PTEN 유전자의 변이는 인간의 림프종에서 발견되고 이 변이는 자가 면역 질환과 암 발생의 원인이 될 수 있다(Nat. Genet. 1998, 19:348와 Curr. Biol. 1998, 8:1169). PTEN이 선별적으로 손실된 T 림프구를 갖고 있는 생쥐는 중앙과 말초 관용이 제대로 작동하지 못해 자가 면역 질환과 T 세포의 림프종이 발달된다(Immunity, 2001, 14:523). Bcl-2 종류의 세포 사멸 촉진 단백질인 Bim은 자가 반응적인 thymocytes, 성숙 T 세포와 미성숙과 성숙 B 세포의 제거 과정에 필수적이다. Bim이 결여된 생쥐는 자가 면역 질환이 발달하고 c-Myc이 유도하는 림프종의 발달이 촉진된다(Nat. Rev. Immunol. 2005, 5:189와 Nature, 2002, 415:922).

MicroRNA (miRNA)는 22개 정도의 핵산으로 구성되어 있고 단백질을 발현하는 유전자에서 전사된 mRNA와 쌍을 이루어 mRNA의 분해를 통해 단백질의 발현이 억제된다(Cell, 2004, 116:281). 이러한 miRNA는 혈액 세포 형성, 발달의 시기, 세포의 분화, 증식, 사멸과 기관의 발달을 포함하는 다양한 생리학적 과정을 조절하고 있다 (Semin. Immunol. 2005, 17:155와 Cell Cycle, 2005, 4:1179). 발현 프로파일에 관한 연구들은 다양한 인간의 암세포에서 특정 miRNA의 발현의 형태를 밝혀냈고 종양 발달과 연관된 지놈 지역에 miRNA 유전자들이 위치하고 있어 miRNA가 세포의 변형에 관여하는 것으로 제안되었다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004, 101:2999 와 Nature, 2005, 435:834).

miR-17-92 miRNA 클러스터는 인간의 염색체 13q31에 위치하고 림프종과 암세포에서 그 발현이 증가되어 있는 것으로 보고 되었다(Nature, 2005, 435:834와 Leukemia, 2005, 19:2013). 연구팀은 miR17-92 클러스터가 림프종의 발달을 촉진시키는 기작을 설명하기 위해 miR-17-92를 림프구에서만 선별적으로 높게 발현하는 생쥐를 생산했다. 연구팀은 PTEN mRNA와 Bim mRNA 가 miR-17-92 클러스터에 있는 miRNA 분자의 직접적인 목표물이 될 수 있음을 관찰했고 miR-17-92 miRNA을 지속적이고 중간 정도 수준에서 과다 발현시킨면 PTEN 과 Bim 단백질의 발현이 감소된다고 보고하고 있다. 결과적으로 이 생쥐의 림프구들은 더욱 증식하고 세포 활성화에 따르는 세포 사멸은 감소하는 현상을 보인다. 이러한 기작은 miR-17-92 유전자 조작 생쥐의 림프구 증식 질병과 자가 면역 반응, 더 나아가 miR-17-92 지역이 높게 발현되는 환자에게서 나타나는 림프종의 발달을 설명하고 있다.

이번 연구 결과는 miR-17-92 클러스터에 있는 miRNA 분자들이 PTEN 과 Bim 단백질의 발현을 억제함으로 림프구 증식과 자가 면역 질환을 발달시킬 수 있음을 보여주고 있다. 그러나 miR-17-92의 과다한 발현은 세포 내 다른 신호 기작에 관여하는 다른 단백질의 발현 감소에도 영향을 미쳐 PTEN 과 Bim의 발현 감소와 더불어 림프구의 증식을 유도했을 가능성도 배제할 수 없다. 또한 이번 연구 결과는 림프구의 형성 과정처럼 miR-17-92의 과다 발현이 질병의 초기 단계에 관여할 수 있음을 암시하고 있다. 따라서 이러한 결과는 림프종과 암을 치료하는 약물 개발에서 miR-17-92가 목표물이 될 수 있음을 보여주고 있다.








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