분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-05-08 15:16:40 , Hit : 1169
 맹인을 위한 유전자치료의 쇠퇴


http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2015050087&service_code=03

KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2015-05-08  
    
유전자 치료 부분에서 가장 성공적인 분야 중 한 분야가 많은 사람들이 희망했던 것처럼 완전히 영구적으로 치료할 수 있다는 것과 거리가 멀어지고 있다. 이번 주에 보고된 두 가지 임상실험에 따르면, 일부 맹인환자의 시력을 회복하는 치료법은 몇 년 안에 쇠퇴하게 될 것이다. 하지만 세 번째 연구팀은 다른 형태의 치료를 받은 환자들은 시력이 증강되었다고 주장했으며 다른 생명공학회사는 치료법에 대한 규제당국의 허가를 얻기 위한 노력을 하고 있다.

맹인의 시력회복을 위한 유전자 치료가 영구적인 효과를 보이지 않는다는 문제는 놀라운 것이 아니라고 안질환 연구자인 포틀랜드의 오리건 보건과학대학(Oregon Health and Science University)의 마크 페네시 (Mark Pennesi)는 말했다. 그는 “안질환은 복잡한 질환으로, 치료법 개발은 제 1세대 치료법이다. 생물학적 활동이 존재한다는 사실은 중요한 전환점이 된다”고 말했다.

문제는 약 40세가 되면 완전히 시력을 잃게 되는 희귀한 형태의 유전성 안질환인 ‘레베르선천흑내장 (Leber’s congenital amaurosis, LCA)’으로 알려진 질병에 대한 유전자 치료에 대한 것이다. 이 질병의 약 10% 정도는 망막세포가 로돕신 (rhodopsin)을 만들도록 도와주는 효소를 부호화하는 유전자인 망막색소상피65 (retinal pigment epithelium 65, RPE65)의 돌연변이로 인해 발생한다. 이 색소는 망막의 빛을 감지하는 간상체와 추상체 (rods & cones)인 광수용체 세포에 의해 필요한 것으로 RPE65가 돌연변이를 일으키면 광수용체 세포는 점차 죽어가게 된다.

지난 2007년에 처음으로 유전자 치료를 이용해서 이 맹인치료를 시도했으며 세 개의 미국과 영국의 연구팀들이 LCA의 RPE65 형태에 대한 임상실험을 진행했다. 의사들은 각 환자의 한 쪽 눈에 해롭지 않은 바이러스를 담은 용액을 주입해서 RPE65의 사본을 망막에 나르도록 했다. 치료한 후 며칠이 지난 다음에 많은 환자들의 망막은 빛에 좀 더 민감해졌으며 빛이 낮은 미로를 좀 더 잘 움직일 수 있었다. 아마도 가장 놀라운 것은 이러한 환자들의 경험을 다른 사람들에게 공유하면서 더욱 성공사례로 알려지게 되었다. 데일 터너(Dale Turner)라고 하는 캐나다 사람은 치료를 받은 후에 빛이 좀 더 생생하게 느껴졌다고 말했다. 그리고 뉴욕주의 코리 하스 Corey Haas)라고 불리는 소년은 현재 자전거를 혼자 탈 수 있으며 야구도 할 수 있고 큰 활자체 책도 읽을 수 있게 되었다. 그의 스토리는 유전자 치료성공의 파장을 멀리 퍼뜨리는데 공헌한 LCA 임상실험을 추진하도록 원동력이 된 책인 <The Forever Fix>에서 몇 차례에 걸친 실패(한 환자의 죽음과 다른 환자의 암 발생)에도 굴하지 않고 1990년대 말과 2000년대 초에 걸친 노력에 대해서 서술하고 있다.

하지만 2년 전에 LCA의 미국 임상실험 연구팀 중에 하나였던 펜실베니아 대학 (UPenn)의 사뮤엘 제이콥슨 (Samuel Jacobson)의 연구팀은 이 연구에 대해서 조심스러운 경고를 제기했다: 이들은 비록 15명의 환자가 시력을 회복하고 좀 더 잘 볼 수 있게 되었지만 이들의 광수용체 세포는 지속적으로 악화되고 있다고 주장했다. 그리고 현재 이것은 시력의 약화로 해석되고 있다. 학술지 <New England Journal of Medicine, NEJM>에 발표된 논문에서 제이콥슨의 연구팀은 장기적 연구결과를 통해서 세 명의 환자가 시각적인 민감성이 1~3년 사이에 최고조에 이른 후에 다시 수축하기 시작한다는 사실을 발견했다. 영국의 연구팀은 NEJM에 발표한 다른 논문에서 12명의 환자 중에서 여섯 명이 밤에 시력이 증가되었지만 이들 임상실험에서 그 효과가 다시 3년 안에 쇠퇴하기 시작했다고 보고했다.

영국 임상실험을 이끌어던 유니버시티 컬리지 런던 (UCL)의 로빈 알리 (Robin Ali)는 이들 환자의 원래 시력의 증진효과는 동일한 치료를 받은 개에서 나타난 경우보다 더 빠르게 떨어진다고 밝혔다. 그는 환자의 망막이 필요한 만큼의 RPE65를 충분히 받지 못해서 그럴 것이라고 말했다. 알리는 “진짜로 효과적인 치료를 만들기 위해서 정상적인 기능을 회복시키는 것이 중요하다”고 말했다. 그의 연구팀은 현재 “훨씬 강력한 벡터” 또는 유전자를 전달하는 바이러스 시스템을 가지고 새로운 임상실험을 계획하고 있으며 이것은 훨씬 높은 RPE65 유전자 발현을 가져올 것이라고 말했다. 하지만 UPenn의 제이콥슨과 공동연구자인 아르투르 시데시얀(Artur Cideciyan)은 높은 양은 그에 상응하는 독성이 함께 나타날 것이라고 주장했다. 그의 연구팀은 좀 더 많은 망막에 대한 치료를 통해서 다른 약물을 가지고 치료하여 광수용체의 쇠퇴를 막는 방법을 찾아야 한다고 주장했다.

확실하지 않은 것은 약해지는 결과가 두 가지 임상실험에서 관찰되었으며 세 번째 임상실험에서도 관찰될 수 있을지 문제이다. UPenn의 유전자 치료연구자이며 제이콥슨 연구팀과 다른 연구팀의 연구를 이끌었으며 환자의 시력이 가장 극적으로 증진된 결과를 얻었던 진 베넷 (Jean Bennett)은 이러한 시력의 강화는 7.5년 정도 안정되게 지속된다고 말했다. 그녀는 “시간이 지나면서 감소하지 않을 것이라고 말하는 것은 어리석은 것이다. 그리고 우리는 아직 이 결과를 분석하고 있다”고 말했다. 하지만 지금까지 “대부분의 환자들에게서 우리는 빛에 대한 민감성에 있어서 기능강화의 지속성을 볼 수 있다”고 말했다. 그녀가 제이콥슨의 15명의 환자들 중에서 단지 세 명에게서만 결론을 내리는데 주저하고 있다. 그녀는 영국 연구팀이 사용한 약한 벡터가 왜 환자들에게서 시력을 잃게 되는가를 설명할 수 있다고 보고 있다.

베넷의 연구팀의 제 3단계 임상실험을 테스트하고 있는 <스파크 테라퓨틱스 (Spark Therapeutics)>사는 또한 NEJM 연구결과는 이들의 연구결과에 대해서 연관된 것은 아니다라고 말했다. 스파크사의 CEO인 제프 마라조 (Jeff Marrazzo)는 좀 더 강력한 벡터와 어떻게 치료가 이루어졌는가의 차이는 이 회사가 사용하고 있는 계면활성제는 벡터가 환자에게 주입할 때 바이얼에 붙지 못해서 높은 RPE65 유전자의 양이 망막세포에 들어가 오랫동안 효과가 지속된다고 주장했다. 만일 이러한 효과의 쇠퇴가 좀 더 오랜 기간이 걸리는지에 대해 묻는다면 “아마도 가능할 수 있다”고 마라조는 말했다. 하지만 베넷처럼 그는 규제당국의 허가를 받지 않아야 할 이유가 없다. 그는 환자들이 색깔을 보고 자신의 아이의 얼굴을 볼 수 있으며 쉽게 움직일 수 있게 되어 삶의 질이 증진되었다는 주장을 지적하고 있다.

출처: <사이언스> 2015년 5월 3일



http://news.sciencemag.org/biology/2015/05/gene-therapy-blindness-may-fade-time







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