분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-12-07 11:57:56 , Hit : 4648
 miRNA를 침묵시켜 C형간염을 치료

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-12-04

C형간염 바이러스(HCV)는 주로 주사제의 투여나 수혈 등을 통하여 전염되며, 서서히 간을 망가뜨려 간부전이나 간암을 초래하게 된다. 현재 세계적으로 1억 7천만 명의 사람들이 HCV에 감염되어 있다. C형간염의 표준치료법은 페그인터페론알파(pegylated interferon-α)와 리바라빈(rivaravin)을 병용투여하는 것인데, 24~48주의 시간이 소요되고 일련의 부작용을 일으킬 수 있을 뿐만 아니라, 50~80%의 환자에게서만 바이러스가 완전히 제거될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이에 따라 제약회사들은 다양한 HCV 치료제(예: 폴리머라제 저해제, 프로테아제 저해제 등)를 개발하고 있지만, HCV는 이러한 약물들에 대하여 쉽게 저항성을 획득할 수 있어 신개념의 HCV 치료제가 절실히 요망되고 있는 실정이다.

미국 스탠퍼드 대학의 바이러스 학자들은 Science 12월 3일호(온라인판)에 실린 논문에서, 바이러스가 아닌 숙주를 표적으로 하여 HCV를 치료하는 전혀 새로운 방식의 HCV 치료제를 개발하였다고 발표하였다. 연구진은 이 약물로 침팬지의 miRNA를 침묵시킴으로써 HCV를 효과적으로 억제하였으며, HCV로 하여금 저항성을 띠지 못하게 할 수 있었다고 한다.

이번 연구는 2005년 Science에 게재되었던 스탠퍼드 대학 연구진의 논문(Science, 2005, 309:1577)을 기반으로 하고 있다. 그당시 연구진은 HCV가 숙주에 의해 생성되는 miRNA(miR-122)에 의존한다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 그런데 miR-122는 수백 개의 유전자를 조절하며, 그중의 상당수는 콜레스테롤과 지질의 합성에 관여하는 것으로 밝혀졌지만, 구체적으로 miR-122가 HCV에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 지금까지 명확히 알려지지 않은 상태였다. 다만 연구진은 miR-122가 HCV의 복제능력을 증강시키거나, 안전성을 강화시키거나, 아니면 숙주의 면역계로부터 공격받지 않도록 도와줄 것이라는 정도로만 막연하게 짐작하고 있었다.

그후 덴마크의 산타리스 제약(Santaris Pharma)은 스탠퍼드 대학 연구진의 연구결과를 토대로 하여 miR-122를 차단하는 SPC3649라는 이름의 후보약을 개발하였다. SPC3649는 인공 DNA 조각으로서, 마우스와 녹색아프라카원숭를 대상으로 한 실험에서 miR-122를 차단하는 것으로 입증되었지만, 정작 이 동물들은 C형간염에 걸리지 않는다는 결정적인 문제점이 있었다. 하지만 스탠퍼드 연구진은 이번에 Science에 기고한 논문에서, 4마리의 침팬지를 대상으로 한 SPC3649의 실험결과를 발표하였다.(침팬지는 HCV에 감염되는 유일한 비인간 동물이다.) 이 침팬지들은 사우스웨스트 생의학연구소(샌안토니오 소재)의 연구진에 의해 HCV에 감염되었으며, 그 중 두 마리는 12주 동안 저용량의 SPC3649을 투여받았고, 나머지 두 마리는 고용량의 SPC3649을 투여받았다.

연구진에 의하면 고용량의 SPC3649을 투여받은 침팬지들은 두 마리 모두 간의 바이러스 양이 99.5% 감소하였지만, 저용량의 SPC3649을 투여받은 침팬지들 중 한 마리는 바이러스가 약간 감소하였고 나머지 한 마리는 별로 효과를 보지 못하였다고 한다. 연구진이 치료받은 침팬지들의 간을 생검한 결과, 간조직이 건강한 상태를 유지하고 있는 것으로 판명되었다. "연구기간 동안 저항성의 징후는 발견되지 않았고, HCV가 다시 증식하지 않았으며, miR-122의 결합부위에서 유전적 변화가 일어나지도 않았다. 따라서 숙주의 miRNA를 표적으로 하는 치료전략은 바아러스 자체의 단백질을 표적으로 하는 치료전략보다 훨씬 우수한 것으로 보인다. 왜냐하면 숙주의 miRNA는 바이러스의 돌연변이에 의해 영향을 받지 않기 때문이다."라고 연구진은 말했다.

전문가들은 SPC3649에 의한 바이러스 부하(viral load) 감소가 장기적으로 유지된 데 대하여 찬탄을 금치 못하면서도, 우려의 시선을 감추지 못하고 있다. 예컨대 2005년의 논문에 공동저자로 나섰던 스탠리 레몬 박사(현재 텍사스 의대에 재직 중)는 "SPC3649는 다양한 유전자들의 발현을 조절하는데, 그중에는 암과 관련된 유전자도 있다. 따라서 SPC3649이 심각한 부작용을 초래할 가능성이 있음을 염두에 두어야 한다. 다행히 이번 연구에서는 아무런 심각한 부작용 사례도 발표되지 않았지만, 내가 제약회사의 최고경영자라면 SPC3649에 투자하는 것을 보다 신중하게 검토할 것이다."라고 말했다. 연구진도 심각한 부작용의 발생 가능성을 인정하지만, C형간염의 치명적 성격을 고려할 때 일단 SPC3649를 다른 약물과 함께 제한된 기간동안 복용하는 방법을 제안하고 있다. 산타리스사는 건강한 사람들을 대상으로 SPC3649의 임상 1상을 완료한 상태지만, 아직 그 결과를 공표하지 않고 있다.

이번 연구는 바이러스의 유전자나 단백질이 아닌 숙주의 miRNA를 표적으로 하기 때문에 내성바이러스의 등장과 빈번한 재발을 막을 수 있다는 장점이 있다. 그러나 이번 연구가 다른 바이러스감염증을 치료하는 데도 적용될 수 있을지는 미지수이다. 현재 인간의 miRNA에 의존하는 것으로 밝혀진 바이러스로는 HCV가 유일하기 때문이다.

Reference: Therapeutic Silencing of MicroRNA-122 in Primates with Chronic Hepatitis C Virus Infection, Science, Published Online December 3, 2009, DOI: 10.1126/science.1178178  


출처 : http://sciencenow.sciencemag.org/cgi/content/full/2009/1203/1










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