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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-27
미국 성 유다 병원과 영국의 유니버시티 칼리지 런던 및 로열 프리 병원의 공동 연구팀이 개발한 유전자 요법이 B형 혈우병 환자들에게 혈액 응고 단백질인 Factor IX를 안전하고 지속적으로 공급할 수 있는 것으로 확인되었다. 11월 20일자 ‘The New England Journal of Medicine’에 발표된 논문에 따르면 변형된 아데노-연관 바이러스(adeno-associated virus (AAV)를 벡터(vector)로 이용하여 단회 투여 만으로도 Factor IX을 만드는데 필요한 유전 물질이 전달되었다고 한다.
이번 임상 시험에서 유전자 요법을 받은 중증 혈우병 환자 10명 전원은 Factor IX 수치가 상승했으며 4년 이상 안정적인 상태를 유지하였다. 종합적으로 자연적 출혈(spontaneous bleeding)이 90%나 감소하는 것으로 나타났다. 치료를 받은 이후 첫 번째 12개월간 Factor IX 대체 요법의 이용 빈도도 92%나 감소한 것으로 나타났다. 고용량(2×1012 벡터/kg) 유전자 요법을 받은 6명에게서느 혈액 응고 단백질의 수치가 정상 수준의 1% 이하에서 5% 이상까지로 높아졌다고 한다. 이러한 효과 덕분에 혈우병 증상이 중증에서 경증이 되었으며 Factor IX 대체 요법 없이도 축구와 같은 출혈 위험이 높은 운동에 참여할 수 있었다고 한다.
두 번째 12개월간에는 환자들의 자연적 출혈과 Factor IX 대체 요법의 이용도 94% 이하로 하락했다고 한다. 고용량 유전자 요법을 받은 6명 중에서 4명에게서 간 효소 수치가 상승하였으며, 이는 벡터에 대한 면역반응 때문으로 생각되고 있다. 그 외의 환자들은 다른 증상이 없이 건강한 상태를 유지했다. 간 효소 수치의 상승은 스테로이드 약물의 단기 투여로 정상화되었다.
혈우병은 성염색체 열성으로 유전되는 유전 질환이다. 혈우병 환자들은 혈액이 잘 응고되지 않아, 부상을 입을 경우 생명의 위협을 받게 된다. 이 중 Factor IX 유전자의 돌연변이가 원인인 B형 혈우병은 3만 명당 1명의 비율로 남성에게 대부분 발생하는 것으로 집계되고 있다. 이들 환자들 중에서 Factor IX 수치가 정상의 1% 이하인 중증 환자들은 피부를 긁거나 가볍게 부딪치는 수준의 상처에 대해서도 응급실을 찾아야 한다고 한다.
연구를 주도한 성 유다 병원 외과의 Andrew Davidoff 박사는 “이번 연구는 유전자 요법의 장기간 안전성과 유효성에 대하여 처음으로 확실한 결과를 보여주고 있다. 이번 임상시험에 참여한 환자들은 출혈 위험이 현저히 줄어들게 되어서 삶에서 극단적인 변화를 겪게 되었다”고 설명했다. 논문의 제 1저자인 Amit Nathwani 박사는 “우리가 보고한 데이터는 B형 혈우병의 치료에 있어서 패러다임의 변화를 보여주고 있으며, 이 위중한 출혈 질환을 완치시키는 기반을 제공하고 있다. 더하여 이번 연구 결과는 A형 혈우병이나 페닐케톤뇨증(phenylketonuria)과 같은 다른 유전성 질환들에 대하여 동일한 유전자 전달 기술이 개발될 수 있음을 보여주는 확실한 플랫폼을 제시하고 있다”고 설명했다.
임상시험 참여자 10명 중에서 7명은 유전자 요법을 받기 전에는 출혈 발생을 예방하기 위하여 적어도 주 1회의 Factor IX 대체 요법을 받았다고 한다. 나머지 3명은 출혈을 막거나 수술을 받기 전에만 Factor IX 대체 요법을 받았다고 한다. 이번 시험에 참여한 이후로 7명 중에서 4명이 Factor IX 대체 요법을 중단했으며, 신체 활동의 증가에도 불구하고 자연적 출혈을 경험한 사람을 없었다고 한다. Nathwani 박사는 “상당수의 환자들이 4년 이상 혈액 응고인자가 필요하지 않았으며, 이것으로 이들의 삶이 바뀌었다”고 밝혔다. 연구팀은 이번 유전자 요법으로 환자들의 Factor IX 대체 요법에 소요되는 비용이 250만 덜러 이상 절감된 것으로 집계했다.
Factor IX은 정상적으로는 간세포에서 생산된다. AAV8을 벡터로 선택한 이유는 이 바이러스가 간세포에 감염되지만, 사람에게 질병을 유발시키지 않고 사람의 DNA에도 통합되지 않기 때문이다. 이번 시험은 벡터에 대한 면역계의 공격을 막기 위하여 이전에 AAV8에 감염된 적이 없었던 환자들로 제한하여 실시되었다. 벡터는 미국 성 유다 병원과 영국의 유니버시티 칼리지 런던이 공동으로 개발하였으며, 성 유다 병원의 GMP 설비에서 생산되었다. 이 GMP 설비는 미국 정부의 제조 지침 승인 하에서 운영되었으며 유럽 연합의 제조 요구 사항도 충족시키고 있다고 한다. 이 곳에서는 초기 개발 단계의 백신 및 다른 바이오 약물이 생산되고 있다.
현재 진행 중인 혈우병에 대한 유전자 요법의 임상 1/2상 안전성 및 유효성 시험에는 20명의 환자들이 참여하고 있다. 이들 환자들 중 절반은 성 유다 병원에서 나머지 절반은 유니버시티 칼리지 런던에서 유전자 요법을 받게 된다. 젊은 B형 혈우병 환자들이 포함되도록 시험을 확대하는 것에 대해서는 현재 논의가 진행 중이라고 한다. 한편 A형 혈우병에 대하여 벡터의 이용의 확대 및 개선에 대해서도 연구가 진행 중이라고 한다.
Journal Reference: Amit C. Nathwani, Ulreke M. Reiss, Edward G.D. Tuddenham, Cecilia Rosales, Pratima Chowdary, Jenny McIntosh, Marco Della Peruta, Elsa Lheriteau, Nishal Patel, Deepak Raj, Anne Riddell, Jun Pie, Savita Rangarajan, David Bevan, Michael Recht, Yu-Min Shen, Kathleen G. Halka, Etiena Basner-Tschakarjan, Federico Mingozzi, Katherine A. High, James Allay, Mark A. Kay, Catherine Y.C. Ng, Junfang Zhou, Maria Cancio, Christopher L. Morton, John T. Gray, Deokumar Srivastava, Arthur W. Nienhuis, Andrew M. Davidoff. Long-Term Safety and Efficacy of Factor IX Gene Therapy in Hemophilia B. New England Journal of Medicine, 2014; 371 (21): 1994 DOI: 10.1056/NEJMoa1407309
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/11/141120113507.htm
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