분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-12-11 09:04:54 , Hit : 4783
 전립선암을 억제하는 miR-15a와 miR-16-1

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-12-08

  
MicroRNA(miRNA)는 특정한 mRNA의 단백질 발현을 억제하는 작은 noncoding RNA이다. miR-15a 와 miR-16-1은 종양 단백질인 BCL2를 목표로 종양을 억제할 수 있는 기능을 갖은 것으로 추정되고 있다. 이러한 miRNA는 염색체 13q14에서 클러스터를 형성하지만 암세포에서는 자주 탈락되어 있다. 이태리 Mediterranean Institute of Oncology의 Ruggero De Maria 박사 연구팀은 miR-15a와 miR-16-1클러스터가 종양의 특징 생존, 증식과 침투의 작용을 촉진시키는 CCND1 (encoding cyclin D1)과 WNT3A를 목표로 하고 있다고 최신 `Nature Medicine`에 발표했다(Nature Medicine 2008, 14:1271). 연구팀은 발전된 전립선 종양의 암세포에서 miR-15a와 miR-16 레벨은 현저히 감소한 반면 BCL2, CCND1 과 WNT3A는 반대로 상승해 있는 현상을 관찰했다. 연구팀은 miR-15a와 miR-16을 억제하는 antagomirs를 정상적인 전립선으로 전달했을 때 과형성(hyperplasia)이 나타났고 miR-15a 와 miR-16을 제거하면 변형되지 않은 전립선 세포들의 생존, 증식과 침투성이 촉진되어 면역 결핍 NOD-SCID 생쥐에서 종양으로 발전되었다. 반대로 miR-15a와 miR-16-1 발현을 재생시키면 전립선암의 성장이 억제되고 세포 사멸이 유도되었다. 이러한 결과들은 miR-15a 와 miR-16이 세포의 생존, 증식과 침투를 조절함으로 전립선암에서 종양 억제 유전자로서의 역할을 수행하고 있음을 암시하고 있다. 이번 연구 결과는 앞으로 전립선암에 대한 치료법을 개선시키는 방법으로 개발될 가능성이 있다고 연구팀은 설명하고 있다.

전립선암은 남성에서 가장 흔한 암이며 암으로 인한 사망의 주요한 원인이 되고 있다. 초기 전립선암은 치료가 가능하지만 반면에 악화된 종양은 전이가 일어나기 전에 그 치료가 비교적 성공적인 것으로 보고 되었다 (J. Clin. Oncol. 2005, 23:8232). MiRNAs는 작고, 단백질을 발현하지 않은 약 22개 정도의 nucleotides로 구성된 한 가닥의 RNAs로 목표 mRNAs의 3` untranslated region (UTR)과 상호작용을 통해 유전자의 전사 수준을 억제함으로 유전자의 발현을 음성적으로 조절하는 기능을 갖고 있다. 많은 연구 결과들은 miRNAs가 세포의 증식과 사멸에 이르는 다양한 세포 기능을 조절한다고 보고하고 있다(Cell 2004, 116:281와 Nat. Med. 2007, 13:613). miR-15a와 miR-16-1의 클러스터를 포함하고 있는 13q14 지역의 돌연변이는 만성 림프성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 림프종과 몇 몇 고형암 발생과 밀접한 연관을 갖고 있다. 전립선암에서 13q 지역에 위치한 대립 유전자의 손실은 종양의 발생과 상관관계를 갖고 있고 초기, 발전과 전이 종양을 각각30%, 70%와 90%로 상승시키는 것으로 보고 되었다 (Prostate, 2001, 49:166). 이러한 결과들은 전립선암을 억제하는 유전자들이 13q14 염색체 지역에 위치하고 있음을 의미하고 있다.

연구팀은 miR-15a와 miR-16이 2단계의 6개 중 2개와 3단계의 14개 중 13개의 전립선 종양들에서 그 발현이 억제되어 있는 것을 관찰해 냈다. 연구팀은 시험관과 생체 내 실험을 통해 miR-15a와 miR-16을 제거하면 전립선암의 성장, 생존과 침투를 촉진시켜 전립선암의 진행이 향상된다는 것을 밝혀냈다. 연구팀은 두 miRNA는 종양 세포의 성장, 증식과 전이를 향상시키는 BCL2, CCND1 과 WNT3A의 발현을 낮추는 역할을 하는 결과도 얻어냈다. 궁극적으로 이번 연구 결과는 miR-15a와 miR-16의 작용을 이용하는 방법 전립선암을 치료하는 항암 치료법으로 활용될 수 있음을 시사하고 있다







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