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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-11-17
일반적으로 종양 내 항원 제시 세포들 (antigen-presenting cells, APCs)은 접촉에도 불구하고 세포독성 T 세포 (cytotoxic T cell, CTL)의 기능을 유지시키지 못한다고 이해되고 있다. 다양한 생쥐 종양 모델과 인간 종양 샘플을 통해 미국 샌프란시스코 주립대학 (University of California San Francisco)의 매튜 크루멜 (Matthew F. Krummel) 교수 연구팀은 종양 내 수지상 세포군 (dendritic cell, DC)이 대식 세포군과는 구분된다고 보고했다. 이들 중 CD103+ DCs는 매우 드물지만 CTL 을 효과적으로 자극했다. 이 세포들은 IRF8, Zbtb46과 Batf3 같은 전사 인자들에 의존했고 GM-CSF와 FTL3L에 의해 형성되었다. 감소되는 종양들은 이러한 세포들을 높은 비율로 포함했고 T 세포 의존 면역에 의한 제거도 이들 세포에 의존적이었으며 인간 종양에서 이들 전사체의 높은 발현은 임상 결과와 상관관계를 갖고 있었다. 이러한 세포 타입은 다양한 암 타입에 걸쳐 예후와 치료적 접근법들을 개발하는 계기를 마련하고 있다.
면역 회피적인 종양들에서 복합적인 미세환경은 병소와 함께 발달하고 CD8+ T 세포들의 호출에도 불구하고 종양의 성장을 효과적으로 조절하지 못한다. 이 미세환경은 종양 연관 섬유아세포(tumor associated fibroblasts, TAFs)와 중성구들과 종양에 특정한 T 세포들을 포함하는 다양한 종양 침투 면역세포들 이외에 단핵구 식세포 계열 (mononuclear phagocytic lineage, MPS)로 주로 구성되어 있다. 현재 우선적인 문제는 종양세포들을 잠재적으로 제거할 수 있는 CD8+ T 세포들이 그 역할을 하지 못한다는 것이다.
MPS 계열은 전통적으로 그들의 식세포 작용으로 인해 T 세포들에게 항원을 제시할 수 있는 잠재성이 있다. 종양에 침투한 MPS 계열은 종양연관 대식세포 (tumor-associated macrophages, TAMs), 종양 수지상 세포 (dendritic cells, DCs)와 단핵구를 포함한다. 단핵구는 APC로서 분명히 역할을 하지 않지만 최소한 정상이나 변형된 조직들에서 TAMs와 DCs의 전구체로서 작용할 수 있다. 여러 연구들은 특정 MPS 계열에서 유래된 세포들, 특히 미성숙 단핵구들이 종양에서 세포독성 T 세포들 (cytotoxic T cells, CTLs)을 억제하다고 보고했다. 또 다른 이미지 실험을 통해 항원에 특정한 CD8+ T 세포들이 종양과의 경계면을 따라 골수 세포들과 연장된 상호작용을 하는 것으로 관찰되었다. 이러한 실험들에서 종양 항원들을 취해 교차 제시를 하는 골수 세포들은 시험관에서 T 세포들을 자극하지 못했다. 따라서 면역 미세환경은 CTL 에 대한 빈약한 자극성과 활발한 억제성 APC가 혼합되어 있다고 할 수 있다. 조절 T 세포들의 제거와 체크포인트 차단제들은 종양 APC 를 광범위하게 자극하지만 종양 내에서 강력한 자극성의 APCs의 존재에 대한 증거는 없다.
보조 자극성 차단을 목표로 한 면역 치료법은 암 치료를 선도하고 있기 때문에 보조자극과 항원제시의 공간과 시간적인 조건을 이해하는 것은 점점 중요한 이슈가 되고 있다. 종양에 반응적인 T 세포 증식을 자극하는 림프절 (lymph node, LN)에서 항원 제시는 분명히 중요하고 LN 에서 항원 제시를 향상시키기 위해 GM-CSF의 활용은 치료적으로 성공적이었다. 이와같이 항원 제시가 또한 종양 내에서 발생하고 종양 CTLs 의 기능에 영향을 준다는 명확한 이해에도 불구하고 너무 많은 초점이 LN에 머물러 있다.
따라서 연구팀은 다양한 종양에 걸쳐 골수 종양 미세환경의 서로 다른 조성을 분리하고 이러한 계열의 상관관계를 이해하며 각각의 세포들이 종양 T 세포 반응과 결과에 영향을 주는지를 조사했다.
(그림 설명) 종양에서 빈도수가 드문 CD103+ DC2 가 효과적인 입양전달 CTL 치료에 필수적임을 보여주는 결과. 복강으로 DT/PBS 주사와 활성화된 OT-I CD8+ T 세포들을 정맥 주사한 후 DT/PBS 와 FTY-720/saline 를 주사하여 종양의 크기를 측정한 결과.
http://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(14)00370-5
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