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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-10-31
지난 수십 년 동안, 생물학자들은 마우스나 기타 실험동물의 특정 유전자를 불활성화시킴으로써 그 유전자의 기능을 연구하고, 그 유전자가 동물에게 어떤 영향을 미치는지 연구해 왔다. 이 같은 연구방법을 유전자 녹아웃(gene knockout)이라고 한다. 이제 과학자들은 유전자 녹아웃의 좀 더 이상적인 모델, 즉 인간에게 눈을 돌리기 시작했다.
인간을 대상으로 한 녹아웃은 - 실험동물과는 달리 - `유전자조작을 통한 돌연변이 인간`을 만들 수 없다는 한계가 있다. 따라서 과학자들은 수억 명의 사람들을 대상으로 유전체를 검색하여, 선천적으로 특정 유전자가 불활성화되어 있는 사람을 찾아내는 방법을 이용하고 있다. 특정 유전자가 불활성화된 사람들의 건강상태를 확인하면, 그 유전자의 역할을 알아내고 나아가 질병치료 방법을 개발하는 데 시사점을 얻을 수도 있다.
지난주 캘리포니아주 샌디에이고에서 열린 미국 인간유전학회 회의에서, 유전학자들은 다양한 대규모 연구방식에 대해 의견을 나눴다. "지금껏 우리는 주로 마우스와 랫트를 대상으로 간접적인 연구를 수행해 왔다. 이제는 인간에게 눈을 돌려, 특정 유전자가 불활성화되거나 일부 변형된 사람을 찾아냄으로써, 특정 유전자가 인간의 생리와 건강에 미치는 영향을 직접 확인해야 한다"고 매사추세츠 종합병원의 대니얼 매카서 박사(유전체학)는 말했다. 매카서 박사는 9만여 명의 사람들을 대상으로 엑솜(exome: 단백질을 코딩하는 부분)을 검색하여, 약 15만 개의 유전자가 자연적으로 녹아웃되어 있음을 확인한 바 있다.
모든 사람들은 평균적으로 200개의 유전자에 대해 한 쪽(one copy) 이상에 돌연변이를 갖고 있으며, 20개의 유전자에 대해서는 양쪽 모두(both copies)에 돌연변이를 갖고 있다. 그러나 특정 유전자에 대한 녹아웃 돌연변이는 매우 드물어, 이것을 연구하려면 엄청나게 많은 사람들을 조사해야 한다. 이 같은 기능상실 돌연변이(‘loss of function’ mutations)는 낭성섬유증을 비롯한 많은 난치병에 기여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 대부분의 돌연변이들은 인체에 무해하며, 때로는 오히려 유익하기까지 하다.
매카서 박사가 이끄는 연구팀을 비롯한 많은 연구팀들은 지금까지 유전체 데이터를 모으는 데 주력해 왔지만, 이제부터는 진료기록에 접근하여 `특정 돌연변이가 건강에 미치는 영향`을 파악하기 시작했다. 예컨대 매카서 박사는 지난 7월 발표한 논문에서, "36,000여 명의 핀란드인들을 조사한 결과, LPA 유전자가 결핍된 사람은 심장질환에 덜 걸리며, 또 하나의 유전자가 결핍된 사람들은 유산을 할 위험이 높은 것으로 밝혀졌다"고 보고했다(E. T. Lim et al. PLoS Genet. 10, e1004494; 2014).
이번 회의에 참가한 텍사스 대학교 보건과학센터의 빙 유 박사는 "1,300여 명의 사람들을 대상으로 혈액을 채취하여 약 300개의 분자를 측정함으로써, 다양한 녹아웃 돌연변이의 효과를 비교검토했다"고 발표했다. 유 박사에 의하면, SLCO1B1의 돌연변이가 지방산 농도(심부전의 위험인지임)에 영향을 미친다고 한다. 한편 영국 웰컴트러스트생어 연구소의 연구진은 "마우스에게 치명적인 것으로 알려진 43개의 유전자가 인간의 건강에는 (외견상) 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다"고 보고했다.
"인간의 녹아웃 돌연변이에 관한 연구결과를 취합하면, 지금껏 알려지지 않았던 수천 개의 유전자가 무슨 기능을 수행하는지 알 수 있다. 또한 질병을 예방할 수 있는 생물학적 경로를 찾아내거나 신약을 개발하는 데도 도움이 된다"고 매카서 박사는 말했다. 인간 녹아웃 연구의 가치를 증명하는 대표적 사례는, PCSK9라는 유전자를 차단하는 신약이다(Nature 496, 152–155; 2013). PCSK9는 2000년대 초반 콜레스테롤 농도가 극단적으로 높은 프랑스 가문에서 발견됐다. 그런데 과학자들은 PCSK9 유전자 중 하나가 불활성화된 사람들은 콜레스테롤 수치가 낮고, 심장질환에 거의 걸리지 않는다는 사실을 밝혀냈다. 최초의 PCSK9 차단제(PCSK9-blocking drugs)는 내년에 출시될 예정인데, 제약사들은 (5년 후 250억 달러에 이를 것으로 전망되는) 고지혈증 치료제 시장을 장악할 것으로 기대하고 있다.
"PCSK9와 비슷한 스토리는 수백 개도 넘을 것이다. 아니, 어쩌면 수천 개가 될지도 모른다"고 스크립스 중개과학연구소의 에릭 토폴 소장은 말했다. 예일 대학교의 마크 거스타인 박사(생물정보학)에 의하면, 인간에게 녹아웃된 유전자를 찾으면 노화 관련 질환을 치료하는 약물을 개발하는데 특히 유용할 것이라고 한다. "원인불명의 질환을 앓는 환자의 유전체를 시퀀싱하면, 의심되는 돌연변이가 발견될 것이다. 이러한 돌연변이들을 모두 찾아내어 건강에 미치는 영향을 분석하면, 질병의 원인을 찾아낼 수 있다"고 런던 암연구소의 나즈닌 라만 박사(의료유전학)는 말했다. 라만 박사는 이번 회의에서, 1,000명의 영국인들을 대상으로 한 녹아웃 돌연변이 분석결과를 발표했다.
매카서 박사는 지난주 63,000명의 사람들에게서 수집한 녹아웃 및 기타 데이터를 발표했다. 발빠른 과학자들은 벌써 그의 연구결과를 활용하고 있다. "내가 매카서 박사의 연구결과를 접하고 제일 먼저 찾았던 것은, 내가 연구하는 특정 중증질환에 관한 유전자였다"고 베일러 의대의 존 벨몬트 박사(의료유전학)는 말했다. 벨몬트 박사는 11명의 사람들로부터 마르팡 증후군(Marfan syndrome: 연결조직에 영향을 미치는 질환으로, 치료하지 않으면 심부전을 초래할 수 있음)과 관련된 돌연변이를 찾아냈다. 그런데 벨몬트 박사에 의하면, 특정 질병과 관련된 돌연변이를 보유하고 있음에도 불구하고 증상을 나타내지 않는 사람들도 있다고 한다. "돌연변이를 보유하고 있음에도 불구하고 증상이 나타나지 않는 환자들은 시퀀싱이 잘못됐거나 해당 질환에 대한 저항성을 보유한 것으로 생각된다. 만약 후자의 경우, 새로운 치료법의 열쇠를 쥐고 있을 수도 있다"고 벨몬트 박사는 말했다.
http://www.nature.com/news/geneticists-tap-human-knockouts-1.16239
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