분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-03-20 09:19:03 , Hit : 5365
 암의 전이를 억제하는 마스터스위치: ESRP(Epithelial Splicing Regulatory Protein)


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-03-17

  
펜실베이니아 의대의 연구진은 Molecular Cell 3월호에 실린 논문에서, 암세포가 원발성 종양에서 다른 장기로 전이하는 것을 막는 마스터스위치를 발견하였다고 발표하였다. 연구진에 의하면, 이 스위치가 켜져 있으면 상피세포가 정상세포의 성질을 갖고 있지만, 이 스위치가 꺼져 있으면 다른 세포종류, 즉 중간엽세포(mesenchymal cells)의 성질을 띠게 된다고 한다. 상피세포가 중간엽세포로 변화하는 것(EMT: epithelial to mesenchymal transition)은 배아발생 단계에서 일어나는 중요한 과정이다. 그러나 성인이 된 후에 EMT가 발생하면 조직의 섬유화(tissue fibrosis) 또는 암의 전이를 초래하게 된다. (대부분의 고형종양은 상피세포에서 발생하며, 섬유화된 조직은 간경화나 신부전과 같은 장기부전의 전형적인 특징이다.) 따라서 이 스위치의 작동방법을 이해하면 암세포의 전이와 조직의 섬유화를 제어하는 약물을 개발하는 데 기여할 것으로 보인다.

연구진이 발견한 마스터스위치는 상피세포 스플라이싱 조절단백질(ESRP: Epithelial Splicing Regulatory Protein)로서 ESRP1과 ESRP2의 두 가지 버전이 있다. 이 단백질들은 유전자로부터 생성되는 RNA가 스플라이싱되는 방법을 변화시킬 수 있다. [스플라이싱이란 상이한 엑손(exons: 단백질의 합성정보가 담겨 있는 시퀀스)들을 다른 방식으로 편집(editing)함으로써 동일한 유전자로부터 하나 이상의 mRNA를 만들어내는 것을 말하는데, 이러한 식으로 생성된 mRNA들은 각기 다른 단백질을 생성하게 된다.] 연구진은 고속유전자검색(high-throughput genetic screen) 기법을 이용하여 ESRP가 섬유모세포 성장인자수용체 2(FGFR2: Fibroblast Growth Factor Receptor 2)의 스플라이싱을 조절한다는 것을 발견하였다.

FGFR2의 mRNA는 분자세포학 연구의 핵심이다. FGFR2의 mRNA는 두 개의 형태를 갖고 있는데, 그 중 하나는 IIIb로서 상피세포에 발현되어 있고, 다른 하나는 IIIc로서 중간엽세포에 발현되어 있다. IIIb로부터 만들어지는 단백질은 세포 외부의 인자(상피세포의 정체성을 유지하도록 자극하는 인자)와 상호작용하여 잠잠한 상태를 유지한다. 그러나 상피세포에서 유래한 암세포가 비정상적으로 IIIc를 생성하면, 이로부터 생성되는 FGFR2 단백질은 더 이상 내피세포의 정체성을 유지하도록 자극하지 않으며 중간엽세포로의 전환을 촉진한다. 그리하여 중간엽세포는 원발성 병소를 이탈하여 국소조직을 침범하여 이동하거나 원발성 병소로 전이한다.

연구진은 FGFR2 mRNA의 스플라이싱을 조절하는 인자를 찾아내기 위해, 고속유전자검색을 실시하였다. 연구진은 이를 위하여 15,000개의 상이한 cDNA(mRNA로부터 합성된 DNA)들을 플레이트(plate) 위에 배열하였다.(플레이트의 개별 웰(well)은 하나의 유전자 산물만을 발현한다.) 연구진은 반딧불이의 루시페라제(luciferase) 유전자를 이용한 스플라이싱 리포터시스템(splicing reporter system)를 개발하여, 특정 웰의 유전자가 상피세포 방식으로 스플라이싱될 때 형광을 발하도록 조치하였다. 연구진은 수많은 웰 중에서 형광을 발하는 하나의 웰을 발견하였고, 이를 근거로 ESRP를 찾아낼 수 있었다.(첨부그림 참조) "ESRP1과 ESRP2는 세포특이적 방식으로 작동하는 몇 안되는 스플라이싱 조절인자 중의 하나로서, FGFR2 mRNA를 IIIb로 스플라이싱하는 데 필요하다. 그리고 내피세포는 ESRP1과 ESRP2를 생성하는 유일한 세포이다. 따라서 우리가 내피세포에서 ESRP1과 ESRP2의 발현을 유지하게 하는 방법을 발견할 수 있다면, 암의 전이나 조직의 섬유화를 통제하는 것이 가능하다."고 연구진은 말했다.

연구진은 후속작업을 통하여 ESRP1과 ESRP2가 FGFR2 이외에도 다양한 유전자의 상피세포특이적 스플라이싱(epithelial-specific splicing)에 필수적인 역할을 하며, 이로 인하여 만들어지는 단백질 중 상당수가 암세포의 이동성(motility)에 영향을 미친다는 것을 발견하였다. 연구진은 ESRP1과 2가 선택적으로 녹아웃된 마우스를 만들어, 이 두 가지 조절인자가 질병의 발생과정과 배아발생 과정에서 어떠한 역할을 하는지를 구체적으로 연구할 예정이다. 한편, 연구진은 암세포의 전이 및 상피조직의 섬유화를 억제하는 약물을 개발하는 데 있어서, 이번에 사용한 스플라이싱 리포터시스템을 적극 이용할 방침이다. 이번 논문은 Molecular Cell 2009년 3월호의 우수논문(featured article)으로 선정되었다.(별첨: Molecular Cell에 게재된 논문 원문 참조)








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