분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-04-06 07:57:57 , Hit : 4536
 항-HIV ribozyme로 변형된 자가 CD34+ 세포를 이용한 임상 결과


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-04-03

  
유전자 전달은 바이러스를 감소시키고 면역 시스템을 보존하며 생명을 위협하는 매우 활성적인 antiretroviral 치료법을 피할 수 있고 단일 치료법으로 그 잠재성이 있다. 호주 University of New South Wales의 David A Cooper 박사가 중심이 된 연구팀은 무작위적, 이중 맹검법(double-blind), 플라시보(placebo)를 이용한 유전자 전달의 임상적 시도에서 자신의 CD34+ 조혈 모세포에 tat-vpr 에 특정한 HIV ribozyme (OZ1) 이나 플라시보가 전달된 74 명의 HIV-1 환자들을 조사하여 발표했다(Nature Medicine 2009, 15:285). OZ1과 관계된 부작용은 없었다. 초기 기간 (평균 47 과 48 주에서) OZ1 과 플라시보 사이에 통계학적으로 현저한 차이는 없었다. 그러나 40-48 과 40-100 주 사이에 시간의 경과에 따르는 몸무게 영역에서 OZ1 그룹이 현저히 낮았다. 100 주간에 걸쳐 CD4+ 림프구 숫자는 OZ1 그룹이 더 높았다. 이번 연구 결과는 세포를 통해 유전자를 전달하는 방법이 안전하며 HIV에 걸린 환자들에서 생물학적으로 활성화 될 수 있으며 HIV를 치료하는 한 방법으로 개발될 수 있음을 보여주고 있다.

Highly active antiretroviral therapy (HAART) 방법은 HIV-1에 걸린 환자들의 예후(prognosis)를 크게 향상시켰다. 그러나 이 방법은 종종 독성, 다른 약물과 부작용과 바이러스 저항성과 같은 문제를 갖고 있다. HIV-1 백신 연구의 결과는 지금까지 성공적이지 못했다. 실제로 치료나 예방을 목적으로 한 면역 접종 후 바이러스 복제가 증가된다는 보고도 있다(Nat. Med. 2008, 14:617). Ribozyme, aptamer, RNA interference, zinc finger nuclease, dominant-negative protein, fusion inhibitor, intracellular antibody 과 viral decoy 접근 방법을 포함하는 유전자를 기반으로 한 치료법들은 저분자 HAART에 대한 대처 방안으로 제안되어 왔다. 이 중 몇 가지 방법들은 1 단계 임상 시험에서 그 안전성이 있어 보인다. Ribozymes는 작은 효소작용을 갖고 있는 RNA 분자로 목표 RNA 시퀀스를 인지하도록 제작될 수 있고 목표를 인지하고 절단하는 특이성을 포함하는 여러 장점을 갖고 있다.

OZ1은 Moloney murine leukemia 기반으로 HIV-1 의 vpr 과 tat의 reading frames를 목표로 하는 ribozyme을 발현하는 유전자를 갖고 있고 증식이 일어나지 않은 gammaretroviral vector (LNL6)로 구성되어 있다(그림 참조). OZ1은 시험관에서 실험실과 임상에서 분리된 HIV-1의 복제를 억제하고 OZ1에 목표가 되는 HIV-1 시퀀스에서 저항성 돌연변이는 장기간의 세포 배양에서 발견되지 않았다. 또한 OZ1 로 변형된 CD4+ T 림프구와 CD34+ 조혈 모세포들을 이용한 임상 시험에서 이 방법이 기술적으로 가능하고 안전하다고 보고 되었다(Hum. Gene Ther. 2004, 15:251와 J. Gene Med. 2005, 7:552). 연구팀은 OZ1로 변형된 CD34+ 조혈 모세포들이 HIV 환자에게 이식되고 증식하여 생산적인 HIV 복제로부터 보호적인 성숙한 myeloid 와 lymphoid 세포로 분화될 것으로 가정했다. 이번 연구 결과는 실제로 OZ1로 변형된 CD34+ 세포 치료가 임상적으로 안전함을 보여 주고 있다. 또한 이번 연구는 유전자 치료적 접근법이 HIV-1 치료를 위해 잠재성이 있고 HIV 치료 연구 분야에서 주요한 발전을 보여주었다는 데 그 의의가 있다.








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