분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



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 siRNA를 경구로 투여하는 새로운 RNAi기법 개발

siRNA를 경구로 투여하는 새로운 RNAi기법 개발

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-04-30


1998년 작은 RNA가닥이 특정 유전자를 침묵시킬 수 있다는 사실이 밝혀지면서, 고도의 특이성을 지닌 강력한 RNAi 기법은 생명과학 연구의 중요한 기법으로 자리잡는 한편, 난치병의 치료에 적용하는 방법이 광범위하게 연구되어 왔다. 2006년에 UMMS의 크레이그 멜로(Craig C. Mello)와 스탠퍼드 대학의 앤드류 파이어(Andrew Z. Fire)는 RNAi의 메커니즘을 해명한 공로로 노벨의학상을 수상하였다. siRNA의 발견 이후로 전세계의 과학자들은 RNAi 특이성을 높이고 독성/면역반응을 낮추는 방법을 개발하는 데 골몰해 왔다. 그러나 살아있는 생명체의 세포 안으로 작은 RNA 조각을 전달한다는 것은 여전히 어려운 문제로 간주되어 왔다.

미국 메사추세츠 의대(UMMS)의 연구진은 4월 28일 Nature에 실린 논문에서, 작은 RNA 조각(siRNA)을 경구로 투여하여 특정 유전자를 침묵시키는 새로운 RNA간섭(RNAi) 기법을 개발하였다고 발표하였다. 연구진에 의하면, siRNA가 봉입된 작은 입자를 개발하여 마우스에게 소량 경구투여한 결과 표적유전자를 극적으로 침묵시킬 수 있었다고 한다.

연구진은 대식세포를 표적으로 삼기로 결정하고 이번 연구를 시작하였다. (대식세포는 류마티스관절염, 동맥경화, 염증성장질환, 당뇨병 등의 질병에서 염증반응을 제어하는 역할을 하기 때문에, 약물전달의 매력적인 표적으로 간주되고 있다.) 연구진은 대식세포 안으로 siRNA를 전달하기 위하여 이스트 입자의 독특한 성질을 이용하였다. 이스트에서 유래하는 β1,3-D glucan 입자는 대식세포에 의해 탐식되어 분해되므로, 이것을 벡터로 이용한다면 siRNA를 대식세포의 내부로 전달하여 특정 유전자를 침묵시키는 것이 가능하다. 연구진은 siRNA를 포함하는 β1,3-D glucan를 GeRPs(β1,3-d-glucan-encapsulated siRNA particles)라고 명명하였다. 소화기 내에서 이스트 입자를 탐식함으로써 siRNA가 탑재된 대식세포는 소화기를 나와 전신으로 이동하는데, 이로 인하여 마우스의 전신에 분포하는 대식세포 중 상당부분이 RNAi의 영향을 받게 될 것으로 판단되었다.

연구진은 일련의 in vitro 및 in vivo 실험을 통하여, 20μg/kg의 siRNA를 경구투여함으로써 복강, 비장, 간, 폐에 존재하는 대식세포의 TNF-α를 고갈시킬 수 있었으며, TNF-α의 혈중농도도 감소시킬 수 있었다. 일반적으로 정맥주사를 통하여 siRNA를 주입하는 연구자들의 경우 이보다 12~500배나 많은 용량의 siRNA를 사용한다는 것을 고려해볼 때, 이번 연구는 siNRA의 투여용량을 획기적으로 감소시켜 부작용 및 독성을 획기적으로 감소시켰다는 평가를 받기에 충분하다. 한편 연구진은 추가로 GeRPs가 MAP4K4(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4)라는 신호전달 단백질의 유전자를 침묵시키는 것을 발견하였는데, 연구진이 in vivo에서 대식세포의 MAP4K4를 침묵시킨 결과 TNF-α와 IL-1β의 생성을 저해함으로써 LPS(lipopolysaccharide)에 의해 유도된 치명적 염증반응을 예방할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서 연구진은 MAP4K4가 이제껏 알려지지 않았던 사이토카인 발현의 매개자라는 새로운 사실을 알게 되었다.

이번 연구의 의의는 RNA 요법의 가장 기본적인 문제, 즉 "siRNA를 특정 조직과 세포에 어떻게 효과적으로 전달할 것인가?"라는 문제를 해결하는 단서를 제공하였다는 데 있다. 이번 연구는 siRNA의 경구투여를 통하여 염증성질환을 효과적으로 치료하는 방법을 제시함으로써, RNAi의 `편리성`과 `효율성`이라는 두 마리의 토끼를 모두 잡는 성공하였다는 평가를 받고 있다.

SOURCE: "Orally delivered siRNA targeting macrophage MAP4K4 suppresses systemic inflammation", Nature, April 30, 2009.








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