분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2007-10-31 19:45:51 , Hit : 4490
 파킨슨병을 유발하는 생체 대사물질 발견

미국인 중 파킨슨병을 앓고 있는 사람은 150만 명이 넘는다. 파킨슨병은 뇌 안의 도파민(DA) 생성세포가 사멸하여 DA의 생성량이 감소함으로써 발병하는 것으로 알려져 있으며, 현재 파킨슨병 치료의 주요 접근법은 도파민 대체요법, 즉 도파민을 외부에서 공급하는 것이다. 이와 관련하여, 미국 세인트루이스(SLU) 의대의 연구진은 파킨슨병을 일으키는 뇌 안의 물질을 발견하였다고 발표하였다. 이번 발견으로 인하여 신경보호요법, 즉 도파민 생성세포가 사멸하기 전에 이를 차단하는 방법이 파킨슨병의 주요 치료법으로 대두될 것으로 기대된다.

파킨슨병은 뇌 안의 흑질(substaltia nigra)에 존재하는 일부 신경세포가 사멸하거나 손상됨으로써 발병한다. 이 세포들은 DA를 생성하는데, DA는 인체의 근육과 운동을 원활하게 조절하는 핵심적 화학물질이다. DA 생성세포가 80% 정도 사멸하거나 손상되면 파킨슨병의 증상이 나타나기 시작한다. 파킨슨병의 증상은 진전, 운동완서, 경직, 균형유지 곤란 등이다.

과학자들은 오래 전부터 α-시누클레인(AS: α-synuclein)이라는 핵심단백질이 파킨슨병의 발병에 관여한다는 사실을 알고 있었다. AS는 뇌 전역에서 발견되는데, 일부 사람의 경우 이 단백질이 서로 엉기는 현상이 발생한다. 이 엉김현상은 DA 생성세포의 사멸을 초래하고, 파킨슨병을 발병시키게 된다. 미국 메사추세츠 종합병원의 연구진은 올해 6월 Science에 게재된 논문에서, (세포주기와 노화에 관여하는 효소인) SIRT2의 작용을 차단함으로써 AS의 축적에 의한 독성을 막을 수 있다고 밝힌 바 있다.(GTB2007060634) 그러나 AS의 엉김을 초래하는 원인이 무엇인지에 대해서는 아직 알려진 바가 없었다.

파킨슨병의 특징은 흑질에서 도파민뉴런이 선택적 소실되고 남은 흑질 뉴런에서 AS가 응집하여 레비소체(LBs: Lewy bodies)를 형성한다는 것이다. SLU의 연구진은 "AS는 뇌의 전역에서 발현됨에도 불구하고, LBs가 DA 뉴런만을 선택적으로 손실시킨다. 그렇다면 AS의 응집과 DA 대사과정의 사이에 모종의 관계가 있는 것은 아닐까?"라는 문제의식에서 출발하였다. 연구진은 흑질뉴런에 독성을 끼치는 물질을 찾아내기 위하여 DA의 대사과정을 면밀하게 검토하였다. 그 결과 DA의 MAO(모노아민산화효소) 대사체인 DOPAL(3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde)이 유망한 후보물질 중의 하나로 떠올랐다. DA 및 DA 대사체를 통틀어 생리적 농도에서 흑질 뉴런에 독성을 지니는 것은 DOPAL 뿐이었기 때문이다.

연구진은 DA 생성세포를 파괴하는 물질은 아이러니컬하게도 DA 자체에서 유래한다는 것을 발견하였다. 즉, 연구진은 in vitro 및 세포배양시험에서, 생리적 농도의 DOPAL이 AS를 응집시켜 독성 AS 올리고머를 생성하는 것을 확인하였다. 또한 랫트의 흑질에 DOPAL을 주입한 결과 DA뉴런이 손실되고 고분자량의 AS 올리고머가 생성되는 것을 웨스턴블로팅으로 확인하였다. 연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "DOPAL이 AS의 엉김현상을 초래하고, AS의 덩어리가 도파민생성세포를 사멸시킴으로써 파킨슨병이 발병한다."는 결론을 내렸다.

"도파민의 천연 부산물이 AS를 응집시켜 도파민 생성세포를 사멸시킨다는 것은 매우 흥미로운 사실이다. 파킨슨병의 발병과정을 이끄는 핵심물질은 바로 DOPAL이다."라고 연구진은 말했다. 현재의 파킨슨씨병 치료법은 뇌의 도파민의 농도를 증가시키거나 도파민수용체를 활성화시키는 것을 목표로 하고 있다. 그러나 이러한 방법은 신경퇴행의 진전으로 말미암아 약물요법의 효과가 점차 떨어진다는 문제점이 있다. 따라서 과학자들은 파킨슨병의 발병에 깊게 관여하고 있는 효소나 생체대사경로를 저해하는 치료제를 개발함으로써 발병의 예방이나 진행의 억제를 기대할 수 있을 것으로 생각하고, 이러한 아이디어에 근거하여 전세계의 여러 연구팀에서 파킨슨병의 원인을 찾는 연구를 다수 진행하고 있다.

이번 연구를 계기로 하여, 도파민의 감소를 사후에 보충하기보다는 도파민의 생성감소를 사전에 예방함으로써 파킨슨병을 근본적으로 예방·치료하는 방법이 각광을 받게 될 것으로 전망된다. 이번 연구는 Acta Neuropathologica 온라인판에 게재되었다.

SOURCE: "Aggregation of alpha-synuclein by DOPAL, the monoamine oxidase metabolite of dopamine", Acta Neuropathol (Berl). 2007 Oct 27.
정보출처 : http://www.sciencedaily.com/
정보제공 : KISTI 글로벌동향브리핑(GTB)
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