분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2008-02-06 22:36:23 , Hit : 4471
 새로운 유전자 바코드 기술을 이용한 항암제 타켓 발견

KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2008-02-04

최근 많은 연구팀들이 특정 유전자의 발현을 억제하는 (knock down)기법으로 RNA 저해 기작을 이용하고 있다. 불과 수십 년 전에 발견된 RNA 저해는 바이러스에 대한 방어 기작으로써 진화되어 온 것으로 보인다. RNA저해에 관련된 세포 기작은 먼저 의심이 가는 RNA 조각을 찾아낸 후, 이와 동일한 모든 RNA들을 파괴한다. 결과적으로 이 RNA가 발현하는 단백질은 만들어 질 수 없다. RNA저해가 세포 내에서 바이러스가 복제하는 것을 막는다면, 과학자들은 이 기작을 이용하여 특정 유전자를 억제하는데 이를 이용하고 있다. 이를 위해 세포의 정상적인 유전자와 같은 짧은 RNA 단편을 주입한다. 그러면 RNA저해 기작이 작동하여, 그 유전자가 단백질을 만드는 것을 막는다.

하지만 지금까지의 기술은 한번에 한개에서 두 세개의 유전자를 억제시켜 세포가 보이는 형질을 연구하여 유전자의 기능을 연구하는데 주로 쓰여 졌다. 최근의 연구들은 이 RNA 저해 기법을 암세포에 적용하여 특정 암세포에 발현하는 유전자를 억제 하면 암세포의 증식을 막을 수 있음을 보여 주었고(GTB2007100110), 프리온성 질환 치료에도 사용될 수 있음을 보여 주었다 (GTB2006120340).

Howard Hughes Medical Institute (HHMI) 멤버인 Cold Spring Harbor연구소의 Gregory J. Hannon 박사와 Harvard 의대의 Stephen J. Elledge박사가 이끄는 두 연구팀은 결장암과 유방암 세포의 성장에 중요한 다량의 유전자들을 한번의 실험으로 발견하는 신속하고, 저비용의 연구 기법을 개발하였다. 이 연구는 기본적으로 “RNA 저해”라고 불리는 강력한 세포 기작을 이용하여 수천 개의 유전자를 동시에 검색해 내는 것이다. 연구팀은 이 연구 기법을 통해 얻어낸 정보를 이용하여 암세포의 성장과 존속에 관여하는 각각의 유전자의 중요도를 확인하였다.
이들의 연구 결과는 지난 2월 1일 Science저널에 두 개의 논문으로 나뉘어 발표되었다. 이 논문에는 이들의 검색기술을 이용하여 결장암과 유방암 치료를 위한 새로운 유전자 타겟들을 발견했음을 밝히고 있다. 이들 연구팀들은 이들의 기법이 암세포를 선택적으로 저해하는 새로운 약을 개발하는데 큰 도움이 될 것으로 기대하고 있다.

Elledge박사는 정상적인 세포에는 영향을 주지 않고 암세포만을 특이적으로 죽일 수 있는 모든 종류의 잠재적 새로운 타켓 리스트를 지니게 되었다고 말한다. 이에 더해, Hannon박사는 이 연구 기법은 아주 간단하여 어떤 연구자도 수백만 달러의 로보틱스나 고급 기자재 없이 수행할 수 있다고 전한다.

6년 전, Elledge와 Hannon박사는 RNA저해 기작을 유도할 수 있는 short hairpin RNA(shRNA)라고 불리는 RNA들의 library를 만들기 시작했다.이들은 지금은 인간과 쥐 게놈에 있는 모든 유전자를 억제 할 수 있는 shRNA를 만들 수 있다.

이들의 새로운 실험을 위해, 세포 신호전달, 성장, 그리고 다른 필수 세포 기작에 중요한 약 3000개의 유전자를 먼저 찾아 냈다. 그리고, 이들은 이들 유전자를 타겟으로 하는 shRNA를 만들 수 있는 유전자 서열을 retrovirus에 주입한 후, 이 바이러스를 정상적인 세포와 암세포에 감염시켰다. 이러한 방법으로 세포에 주입된 shRNA들은 RNA 저해 기작을 유도하게 된다. 결과적으로 각 바이러스는 하나의 세포에서 하나의 단백질의 발현을 막게 된다. (기술 설명 : http://www.hhmi.org/news/media/shrna20080201.mov)

지금까지는, 많은 연구자들이 이 RNA저해 기법을 하나의 특정 유전자를 억제함으로써 나타나는 현상을 연구하기 위해 이용하였다. 그러나 수 천 개의 유전자의 영향을 연구하기 위해서는 수천개의 플레이트를 가지고 수천번의 다른 실험을 진행했어야 했다.

Hannon과 Elledge박사 팀들이 개발한 이 “barcoding” 기법은 다양한 shRNA를 한꺼번에 추적할 수 있다는 장점을 지니고 있다. 모든 shRNA는 유전적 tag을 지니고 있고, 이 tag은 유전자가 수천개의 shRNA의 효과를 한번에 추적할 수 있게 해준다. 결과적으로 수많은 유전자중 하나가 knocked down된 세포들의 집합체를 얻게 되는 것이다.

만약 RNA저해 기작이 세포 성장이나 생존에 필수적인 유전자를 knock down하게 되면, 세포는 죽게 된다. 이 유전자에 작용한 shRNA를 회수하여, 이 중요 유전자를 알아내게 된다.

이번 Science저널에 발표된 연구에서는 정상적 세포, 유방암 세포, 그리고 결장암세포를 가지고 실험을 하였다. 그리고, 유전자가 저해 되었을 때, 암세포를 억제하지만, 정상적인 세포에는 영향을 주지 않는 수십 개의 유전자를 발견하였다. 연구팀은 현재 최대한 많은 유전자들을 조사하고 있고, 최종적으로는 암세포에 억제하는 유전자를 찾기 위해 게놈에 있는 모든 유전자를 조사할 것이라고 전했다.

Elledge박사는 이 연구 기법이 다양한 형태의 암세포의 게놈 서열을 알아내기 위해 쓰이고 있는 15억 달러의 프로젝트에 버금가는 것이라고 주장한다. 만약 암세포 게놈 서열을 다 밝히더라도, 각 유전자의 기능분석을 하지 않는 이상 어떤 유전자가 중요한 것인지 알아낼 수는 없다.

이 두 박사가 현재 구축하고 있는 shRNA library는 Alabama주의 Huntsville에 위치하고 있는 Open Biosystems이라는 회사를 통해 다른 연구자들에게 공동 연구 방식으로 공급하여, 다른 연구자들도 이 기법을 사용할 수 있도록 하고 있다.

이 연구 기법을 적절히 잘 이용하면 암세포를 선택적으로 저해할 수 있는 유전자 뿐 아니라 다른 여러 질병에도 응용이 가능할 것으로 기대된다.







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