분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-10-15 16:00:42 , Hit : 2058
 CAR T 세포를 이용한 효과적인 항암 치료법

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014100487&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-10-15  
    

키메릭 항원 수용체 변형 T 세포 (chimeric antigen receptor-modified T cells, CAR-T therapy)를 이용한 적응 T 세포 치료법은 혈액 림포마 환자들을 높은 효능으로 치료해 왔다. 그러나 CAR-T 치료법을 이용한 고형암의 제거는 효율적이라고 보고된 바가 없다. 고형암에서 MHC에 제한적인 종양 항원들의 교차 제시때문에 T 세포들의 기질 파괴는 일반적일 수 있다. 그러나 CAR-Ts는 종양 세포에서 MHC에 독립적인 방식으로 항원을 인지하지만 기질 세포들은 그렇지 않다. 이 논문에서 독일 맥스 델브룩 분자 의학 센터 (Max-Delbrück-Center for Molecular Medicine)의 제하드 카로 (Jehad Charo) 박사 연구팀은 커다란 종양을 제거할 수 있도록 적절한 CD28 보조 자극 신호를 공급하는 CAR-Ts를 엔지니어할 수 있다고 보고하고 있다. HER2 에 의존적인 종양 모델에서 HER-2 에 특정한 CAR-Ts 에 의한 종양 거부는 입양적으로 전달된 T 세포들의 지속된 유입 및 증식과 연관되어 있다. 흥미롭게도 종양 거부는 NK 세포들을 포함하지 않지만 대신 M1 대식 세포들의 수준의 뚜렷한 증가와 종양 기질 세포들에서 IFN-g 수용체를 필요로 했다. 이러한 결과들은 CAR-T 치료가 항원에 독립적인 기질의 파괴와 항원에 특정한 종양 세포 목표화를 통해 고형암을 제거할 수 있음을 제시하고 있다.

T 세포들은 새로운 항원 특이성으로 재조절될 수 있고 T 세포 수용체 (T cell receptor, TCR)나 키메릭 항원 수용체 (chimeric antigen receptor, CARs)를 도입함으로 적응 T 세포(for adoptive T cell therapy, ATT) 치료법으로 사용될 수 있다. CAR은 항원 부착 단일 체인 변형 부위 (binding single chain variable fragment, scFv) 항체 도메인과 CD3ζ 의 세포 내부 도메인과 같은 신호전달 도메인으로 구성되어 있다. CD3ζ 를 지닌 CARs 를 갖고 있는 T 세포들 (CAR-Ts)은 항종양 효능이 생체 내에서 미미하거나 빈약한 지속성을 갖고 있지만 CD28-CD3ζ 와 같은 2 중 신호 도메인을 갖고 있는 경우는 실험 모델과 B 세포 악성 종양의 CD19를 목표로 하는 임상 시도에서 치료 효과를 향상시켰다.

최소 2주 동안에 크게 확립된 종양이 치료된다면 종양 이식 모델들은 임상적으로 연관성을 가질 수 있다. 이러한 고형 종양들은 거부되기 어렵지만 목표 항원이 TCR을 통해 인지된다면 성공적으로 제거될 수 있다. 한편 CAR은 항원 인지를 통해 종양 거부를 유도하지만 완전히 암을 제거하지 못한다. 이러한 현상은 목표 항원에 대한 CAR의 강력하지 못한 친화성이나 TCRs와 CARs의 항원 인지 모드가 다르기 때문에 일어나는 현상일 수 있다. MHC class I (MHC I)에 의해 제시되는 펩타이드 항원을 인지하는 TCR과는 반대로 CARs는 MHC I 과는 독립적으로 항체 도메인이 세포 표면의 항원을 인지하는 것이다. 이것은 MHC I 하향 조절에 의해 TCR이 매개하는 ATT를 종양이 피해가기 때문에 강점이 될 수 있지만 MHC I 에 종양 항원을 교차 제시하는 종양 기질 세포들은 T 세포들에 의해 인지될 필요성이 있기 때문에 단점이 될 수도 있다. 그러나 TCR이 매개하는 ATT 에 의해 종양에서 유래된 항원 (cancer-driving antigens, CDAs) 이 목표화된다면 종양 기질의 직접적인 인지는 덜 중요하다. 종양 세포 증식과 생존은 가끔 지속적인 발현에 의존하기 때문에 CDAs 는 가장 이상적인 목표물이다. 인간 세포 주인 경우 SKOV3 과 HER-2 (epidermal growth factor receptor-2)가 CDAs 의 좋은 예이다. HER-2 는 일반적으로 과다발현되는 자가 항원이지만 본 논문에서 연구팀은 인간 HER-2 가 SKOV3 종양 세포에만 발현되고 생쥐에서 발현되지 않은 생쥐모델을 이용했다. 이 모델은 CAR-Ts 에 의해 목표화될 수 있는 돌연변이 epidermal growth factor receptor (EGFRvIII)와 같은 종양에서 특정한 항원들에 초점을 맞추고 있는 이론에 근거하고 있다.

이종이식된 인간 고형 종양을 치료하는데 CARs를 이용한 이전 연구들은 다클론성 인간 T 세포들을 CAR 에 대한 수여자 세포로 이용했다. 인간 CAR-Ts 는 종양에 대해서는 동종이고 숙주에 대해서는 이종이다. 이러한 조건에서 TCR 을 통해 치료 효과에 기여하는 동종- MHC T 세포 반응들을 배제하기 어렵다. 반대로 이종적인 생쥐 조직에 대한 명확한 이식-대-숙주 (graft-versus-host) 반응들의 부족은 인간 T 세포들이 생쥐에서 빈약하게 역할을 한다는 것을 암시한다. 생존과 증식에 필요한 종에 특정한 요소들은 생쥐에서 인간 T 세포들의 기능을 손상시킬 수 있다. 예를 들어 IFNγ 기능은 종에 특정하고 따라서 인간 T 세포에서 유래된 IFNγ는 생쥐 종양 기질 세포에 작용할 수 없기 때문에 종양 재발을 막기 위해서는 핵심적인 자가적인 모델이 필요하다. 생쥐에서 다클로날성 인간 T 세포들과의 혼란적인 요소들을 피하고 CAR-Ts 에 의한 종양 제거의 기작을 좀 더 잘 이해하기 위해 연구팀은 CAR 수여자들로서 종양과 연관성이 없고 특이성을 갖는 생쥐 단일 CD8+ T 세포들을 이용했다 (Rag-/- 생쥐에서 유래된 OVA 에 특정한 OT-1). 이것은 CAR-Ts TCR 이 아닌 CAR 을 통해 작용할 수 있게 하는 것이다. 또한 IFNγ 는 종양 기질에 역할을 하지만 인간 암 세포에는 작용하지 않고 치료 결과에 대한 CD4+ T 세포들의 잠재적인 기여를 배제하는 것이다.

본 논문에서 연구팀은 보조자극적인 CD28 신호전달 (28-ζ-CAR)이 제공된다면 크기가 큰 확립된 종양들의 제거가 HER-2 에 특정한 CAR-Ts 에 의해 가능하다는 것을 처음으로 보여주었다. 이러한 거부는 종양 장소에서 지속적인 축적, 증식과 CAR-Ts가 작용 기억 (effector memory, TEM) 세포 타입으로 분화되는 현상과 연관성이 있다. 마지막으로 연구팀은 CAR-Ts 에 의한 종양 거부가 NK 세포 기여와는 독립적이고 IFNγR을 통한 종양 기질의 파괴를 포함하고 있다고 보고하고 있다.

(그림 설명) mock, 9-ζ- 나 9-28-ζ-CAR-Ts가이 주입된 생쥐에서 ATT 후 표시된 날에 각각의 생쥐 T 세포의 신호전달을 보여주고 있음.



http://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2014/10/08/0008-5472.CAN-14-0079.abstract?sid=9e291be0-eb5d-4f57-8e6e-daabbcdec999







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