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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-10-17
대부분의 종양(tumor)은 암세포가 전신으로 확산되어서 간과 같은 다른 장기에 2차 종양을 발생시키는 전이라는 과정이 완성되었을 때에 환자들의 목숨을 앗아가게 된다. 이번에 과학자들이 간에서 특정 단백질의 양이 증가했을 때에 암세포의 정착에 적합한 환경이 만들어져서 전이 형성을 촉진시킨다는 사실을 발견했다. 연구팀은 동물 모델에서 이 경로를 차단하여 간으로의 암 전이도 예방하는데 성공했다고 한다.
전이는 암세포가 인체의 다른 부위로 이동하는 증상으로, 암에 의한 사망의 주요 원인 중 하나로 여겨지고 있다. 실제로 암으로 사망한 사람들 중에서 90% 이상에게서 전이 현상이 나타나고 있다. 이들 암세포의 확산은 신체가 제 기능을 상실할 때까지 더 많은 조직과 기능에 영향을 끼쳐서 사망하게 만든다고 한다. 그러나 현재까지는 암 전이를 억제하는 것으로 확실하게 인증을 받은 치료법은 없는 형편이다.
암 세포가 건강한 조직에 침투하기 위해서는 우선 암 조직에서 떨어져 나와서 혈류나 림프계로 유입되어야 하다. 이러한 목적으로 암세포는 전이 촉진 기질 금속성 단백질 분해효소(pro-metastatic matrix metalloproteinases)라는 특정 효소를 이용하게 된다. 이 단백질 분해효소는 종양 주변 조직을 해체하여 암세포가 혈관이나 림프관에 도달할 수 있는 길을 만들어주게 된다. 정상적으로 인체에서 TIMP-1(tissue inhibitor of metalloproteinases-1) 단백질과 같은 저해 물질이 단백질 분해효소를 통제함으로써 암세포의 전이가 차단되게 된다.
그러나 전이가 진행되는 동안에는 TIMP-1의 통제 기능이 사라지고 오히려 반대로 작용하여 전이 형성을 촉진하는 현상이 나타났다. 결장암 환자들을 포함하여 여러 암환자들을 대상으로 한 조사에서도 혈액 중에 TIMP-1의 수치가 높아져도 암의 확산을 낮추지 못하고 반대로 간으로 암의 전이와 확산을 촉진시키는 것이 관찰되었다. 독일 Klinikum rechts der Isar의 분자면역학 및 실험종양학 연구소의 Achim Krüger 교수가 주도하여 ‘Hepatology’에 논문으로 발표한 이번 연구에서는 간에서 암 전이를 촉진시키는 기작을 실험적으로 보여주고 있다.
연구팀은 간 조직에서 고농도의 TIMP-1을 유발시킨 마우스에서 SDF-1(stromal cell-derived factor 1)/CXCR4의 경로를 통한 국소적인 염증이 크게 발생하는 것을 발견했다. 이에 반응하여 호중구라는 면역세포가 간으로 이동하게 되었다. 혈류를 통하여 인체를 순환하는 암세포는 이러한 세포 및 분자적 변화를 활용하여 간으로 이동하고 전이를 완성시킨다고 한다. Krüger 교수는 “TIMP-1은 원 종양에서 확산된 암세포들에 우호적인 환경의 영역을 간 조직에서 생성시킨다”고 설명했다.
연구팀은 TIMP-1의 전이 촉진 효과를 발견한 후에 그 기작을 규명 및 예방하는 것도 확인했다. 동물 모델을 이용한 시험에서 TIMP-1은 간에서 SDF-1의 수치를 높임으로써 면역세포를 소집시키고 암세포에 이상적인 환경이 만들어지는 것으로 확인되었다. 때문에 연구팀은 약리 물질과 항체를 이용하여 SDF-1과 수용체 사이의 상호작용을 차단할 수 있는지를 시험했다고 하다. 여기서도 이들 물질과 항체로 마우스의 간에서 전이 과정을 차단할 수 있음도 과학적으로 입증했다. Krüger 교수는 이번 연구 결과에 대하여 “암세포의 초기 전이가 암 발달의 핵심 단계를 구성한다. 아직 동물 모델 수준이지만 간에서 전이 형성을 막는 이번 연구 결과가 암 환자들을 위한 새로운 치료제 개발의 중요한 단계가 될 것”이라고 설명했다.
그림설명: 청색 형광 염료를 이용하여 염색된 간세포들의 현미경 사진, 녹색이 TIMP-1에 의해서 활성화된 SDF-1이다.
Journal Reference: Bastian Seubert, Barbara Grünwald, Julia Kobuch, Haissi Cui, Florian Schelter, Susanne Schaten, Jens T. Siveke, Ngee H. Lim, Hideaki Nagase, Nicole Simonavicius, Mathias Heikenwälder, Thomas Reinheckel, Jonathan P. Sleeman, Klaus-Peter Janssen, Percy A. Knolle, Achim Krüger. TIMP-1 creates a pre-metastatic niche in the liver through SDF-1/CXCR4-dependent neutrophil recruitment in mice. Hepatology, 2014; DOI: 10.1002/hep.27378
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