분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-08-04 16:21:58 , Hit : 1458
 HIV를 죽게하는 강제적인 돌연변이



http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014080006&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-08-04  
    


  
요약: 15년 전에, 의학 연구자들이 HIV 약물을 위한 새로운 아이디어를 가졌다. 그들은 그 바이러스를 통제불가능하게 돌연변이되도록 유도할 수 있다면, 그것을 약화시키고 궁극적으로 자취를 감추게 할 수 있다—우리 면역 시스템이 많은 바이러스들에 대항해서 사용하는 전략—고 생각했다.

15년 전에 매사추세스공대(Massachusetts Institute of Technology)의 John Essigmann과 워싱턴대(University of Washington)의 동료들은 HIV 약물에 대한 새로운 아이디어를 생각해냈다. 그들은 그들이 그 바이러스를 통제불가능하게 돌연변이를 만들게 할 수 있다면, 그들이 그것을 약하게 하고 궁극적으로 사라지게 할 수 있을 것이라고 생각했다—이는 많은 바이러스에 대항하여 우리 면역계가 쓰는 전략이다. 연구자들은 예상한 대로 HIV가 더 빠르게 돌연변이하게 하는 그러한 약물을 개발했다. 그러나, 그것은 2011년에 보고된 소규모 임상시험에서 환자들로부터 그 바이러스를 제거하지 못했다. 그러나, 새로운 연구에서 Essignmann과 동료들은 그 약물의 활성 뒤의 기전을 알아냈는데, 그들은 이것이 그들이 그 바이러스를 더 빨리 파괴할 더 나은 버전을 개발하는 것을 도울 수 있을 것이라고 믿었다.

이런 종류의 약물은 HIV를 치료하는데 전형적으로 사용되는 삼중 약물 조합에 의해서 그 질병이 장기적으로 차도를 보여온 환자들의 T 세포들 안에 남아있는 잔여 바이러스와 싸우는데 도움이 될 수 있을 것이라고 그들은 말했다. 이들 바이러스는 주기적으로 다시 출현하는데, 이것이 환자들이 약물 칵테일에 무기한으로 남아있어야 하고 “완치되었다”고 고려되지 않는 이유이다.

“이것은 정말로 HIV에서 가장 큰 문제”라고 MIT의 화학, 독성학, 및 생명 공학 William R. and Betsy P. Leitch 교수인 Essigmann이 말했다. “우리가 바라는 것은 이런 종류의 치료에서 장기적으로 환자가 잠재적으로 활성 질병을 더 이상 일으킬 수 없는 정도로 돌연변이된 잠복 균을 가지게 될 것이라는 것”이라고 Essigmann은 덧붙였다.

7월 28일의 주에 국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS))에 나온 그 새 연구에서, 그 연구자들은 KP1212라고 알려진 그 약물이 정확히 어떻게 HIV 게놈이 돌연변이하게 유도하는지를 발견했다. MIT 박사후 연구원들인 Deyu Li와, Bogdan Fedeles, Vipender Singh는 최근 MIT 박사과정 졸업생인 Chunte Sam Peng이 그 논문의 저자들이다. Essigmann과 지금은 시카고대(University of Chicago)에 있는 전 MIT 교수인 Andrei Tokmakoff가 그 논문의 선임저자들이다.

너무 많은 돌연변이
HIV가 세포를 감염시킨 후에, 그것은 빠르게 그것의 유전 물질을 복제하기 시작한다. 이 복제는 매우 오류가 발생하기 쉬워서, 그 바이러스는 빨리 돌연변이된다. 이것은 보통 그것이 면역계와 인간이 만든 약물들을 피하게 만들어서 그 바이러스가 살아남는 것을 돕는다. 그러나 1990년대 후반에 한 학회에서, Essigmann은 한 진화 생물학자로부터 그 바이러스가 두 배로 빨리 돌연변이되게 강제할 수 있다면, 그것은 더이상 기능성 단백질들을 생산할 수 없을 것이라는 것을 배웠다.

Essigmann과 워싱턴대의 생화학교수인 Lawrence Loeb은 이 아이디어를 활용하기 위해서 함께 일하기 시작했다. Essigmann은 천연 뉴클레오티드(nucleotides)—DNA 염기 쌍을 형성하는 A와, C, T, G—를 모방하지만, 틀린 파트너와 결합해서 유전적 돌연변이를 유도하는 화합물들을 개발해왔다. Loeb는 뉴클레오티드들을 함께 연결해서 DNA와 RNA를 형성하는 효소들인 중합효소에 대한 전문가이다.

워싱턴대에 있는 HIV전문가이며 면역학 교수인 James Mullins와 함께, Essigmann과 Loeb은 1999년 PNAS 논문에서 기술한, 5-하이드록시시토신(5-hydroxycytosine)이라고 불리는 분자를 고안했다. 연구실에서 키운 HIV에 감염된 세포에 주었을 때, 그 분자는 시토신(cytosine)의 자연적인 형태의 자리에서 그 바이러스의 게놈 안에 통합되었다. 25 바이러스 복제 순환 안에, 그 감염된 세포들에 있는 HIV 개체군은 붕괴되었다.

연구자들은 그 다음에 한 회사 Koronis Pharmaceuticals를 세웠는데, 이것이 5-하이드록시시토신보다 100배 더 많이 돌연변이성인 KP1212를 개발했다. 32명의 환자들을 대상으로 4개월간 진행한 임상 시험에서, 돌연변이들은 그 환자의 바이러스 DNA에 축적되었지만, 개체군 붕괴를 유도하기에는 충분하지 않았다. 그 약물은 또한 안전하다고 보여졌다. 어느 정도는 그 약물이 DNA 중합효소의 인간 형태가 수용할 수 없도록 고안되었기 때문에 그것은 환자 자신의 DNA를 돌연변이시키지 않았다.

모양을 바꾸는 분자들
새로운 PNAS 논문에서, 그 연구자들은 발전된 분광학 기술을 사용해서, 핵산 염기드에 있는 질소와 산소 원자들 사이에 양성자의 이동과 관련된 화학적 현상인, 호변이성(tautomerism)을 촉진하는 KP1212의 능력을 분석했다. 이것은 일단 KP1212가 게놈 안에 들어가면, 그것이 다섯 가지 다른 모양들, 즉 호변체(tautomers)들 사이에 변할 수 있다는 것을 연구자들이 볼 수 있게 해주었다. 이들 중 일부는 구아닌(guanine)과 짝을 이룸으로써, 시토신처럼 거동한다. 그러나, 그 호변체들 중 일주는 티민(thymine)을 닮아서, 아데닌과 짝을 이루어, 돌연변이를 유도할 것이다. 이 다섯 가지 분자들은 나노초 시간 동안에 모양을 바꾸고, 각각의 모양은 다른 염기와 쌍을 이루는 성질을 가지며, 그래서 KP1212가 짝을 이루는 염기들의 측면에서 혼잡함을 볼 수 있을 것이다.

이 모양 변화를 보기 위해서, 연구자들은 NMR과 Tokmakoff가 개발한 2-D 적외선 분광법의 형태를 이용했다. 이 기술은 과학자들이 핵산 염기들의 구조와 원자 조성을 알아낼 수 있게 해준다. 그 다음에 Essigmann 연구실에서 개발한 유전적 도구를 사용해서, 연구자들은 KP1212가 HIV 게놈 안에 정확히 10퍼센트의 돌연변이 속도를 유도한다는 것을 알아냈다. 이 발견을 기초로 해서, Essigmann은 KP1212가 HIV의 돌연변이 속도를 두 배로 한다면, 그것이 환자들로부터 일 년에서 이 년 안에 그 바이러스를 제거할 수 있을 것이라고 추정했다.

그는 Koronis는 KP1212의 더 긴 임상시험을 수행하기를 바라고 있고 또한 더 빨리 작용하는 약물들을 개발하는 데도 관심을 가지고 있는데, 그 분자의 화학적 특징들 중 일부를 바꾸고 그것들이 돌연변이율을 빠르게 하는지를 시험함으로써, 이를 이룰 수 있을 것이라고 말했다. “이 기술은 당신이 뉴클레오사이들 유도체들에 의해서 잘못 짝을 이루는 유형과 빈도에 대해 다른 호변체들의 양적인 기여를 감지할 수 있게 해준다. 그것은 당신이 사용하고 있는 화합물에서 무엇이 잘못 짝을 이루게 하는지를 미리 시험해볼 수 있게 해줄 것”이라고 새로운 논문에 관여하지 않은 Loeb이 말했다.

이 논문은 또한 과학자들이 그 약물의 성능을 향상시키기 위해서 바꿀 수 있는 다른 요인들도 확인했다. “바이러스를 박멸하기 위해서 걸리는 시간을 계산하는데 중요한 다른 변수들이 있다”고 Fedeles는 말했다. “그것은 세포 안에 이르기 위해서 필요한 약물의 농도, 그리고 인산이 없는 분자인 뉴클레오사이드를 중합효소가 통합하는 것인 삼인산 버전으로 전환시키는 세포의 능력을 포함한다”고 Fedeles는 덧붙였다.

“우리는 새로운 분자를 디자인하는 법에 대한 많은 통찰을 우리에게 줄 수 있는 새로운 전략을 세우고 있다”고 Li는 말했다. “미래의 약물들을 개발하기 위한 새로운 도구세트이다. 그러한 약물들은 HIV에 제한되지 않는다. 그것들은 뎅기열이나 황열병과 같은 다른 바이러스들을 위한 후보물질이 될 수 있을 것”이라고 Li는 덧붙였다.

C형 간염을 치료하기 위해서 사용되는 리바비린(Ribavirin)과 독감 약물인 T-705도 또한 그들의 표적 바이러스에서 초돌연변이(hypermutation)를 유발하는 것으로 믿어진다. MIT 팀은 또한 종양 세포들이 스스로 돌연변이를 일으켜 소멸하도록 하기 위해서 비슷한 화합물들을 사용하는 가능성을 시험하기 위해서 Loeb과 함께 일할 계획이다. 국립보건원(National Institutes of Health), 국립과학재단(National Science Foundation), 그리고 MIT 레이저생명의학연구센터(MIT Laser Biomedical Research Center)가 이 연구를 지원했다.

Journal Reference: Deyu Li, Bogdan I. Fedeles, Vipender Singh, Chunte Sam Peng, Katherine J. Silvestre, Allison K. Simi, Jeffrey H. Simpson, Andrei Tokmakoff, and John M. Essigmann. Tautomerism provides a molecular explanation for the mutagenic properties of the anti-HIV nucleoside 5-aza-5,6-dihydro-2′-deoxycytidine. PNAS, July 28, 2014 DOI: 10.1073/pnas.1405635111


http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140728162346.htm







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