분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-05-20 08:51:27 , Hit : 6376
 siRNA를 암세포에 전달하는 효과적인 방법 개발: PTD-DRBD 융합단백질


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-05-18

  
1998년 작은 RNA가닥(siRNA: short interfering, double-stranded RNA)이 특정 유전자를 침묵시킬 수 있다는 사실이 밝혀지면서, 고도의 특이성을 지닌 강력한 RNA 간섭(RNAi: RNA interference) 기법은 생명과학 연구의 중요한 기법으로 자리잡는 한편, 난치병의 치료에 적용하는 방법이 광범위하게 연구되어 왔다. 2006년에 UMMS의 크레이그 멜로(Craig C. Mello)와 스탠퍼드 대학의 앤드류 파이어(Andrew Z. Fire)는 RNAi의 메커니즘을 해명한 공로로 노벨의학상을 수상하였다. siRNA의 발견 이후로 전세계의 과학자들은 RNAi 특이성을 높이고 독성/면역반응을 낮추는 방법을 개발하는 데 골몰해 왔지만, 살아있는 생명체의 세포 안으로 작은 RNA 조각을 전달한다는 것은 여전히 어려운 문제로 간주되어 왔다. 미국 UCSD의 연구진은 Nature Biotechnology 5월 17일호(온라인판)에 실린 논문에서, siRNA를 암세포에 전달하는 효과적인 시스템을 개발했다고 발표하였다.

연구진은 오랫동안 siRNA를 이용하여 특정 유전자를 침묵시킴으로써 암을 치료하는 방법을 연구해 왔다. 그러나 siRNA의 크기와 음전하(negative electrical charge)는 siRNA가 세포 안으로 들어가는 것을 방해하는 요인이 되었다. 연구진은 이러한 문제점을 해결하기 위한 방편으로 PTD(peptide transduction domain)에 관심을 갖게 되었다. [PTD는 PTD 매개 세포내 이입(PTD-mediated cellular uptake)를 통하여 siRNA를 암세포 안으로 전달하는 수송체로 사용될 수 있다. 연구진은 선행연구에서 PTD와 종양억제단백질(tumor-suppressor proteins)을 결합하여 50개 이상의 융합단백질(fusion proteins)을 개발한 바 있다.]

그런데 siRNA를 단순히 PTD에 결합하는 것만으로는 별 효과를 거둘 수가 없다. 왜냐하면 siRNA는 매우 높은 음전하를 띠고 있는 반면 PTD는 양전하를 띠고 있기 때문에, 그대로 두면 양자(兩者)가 엉겨붙어 세포 안으로 들어갈 수 없기 때문이다. 연구진은 PTD를 DRBD(double-stranded RNA-binding domain)와 융합시켜 PTD-DRBD를 만들어냄으로써 siRNA의 음전하를 은폐(masking)하는 방법을 구사하였다. 이렇게 되면 PTD-DRBD는 세포 안으로 들어가 세포질 안에서 siRNA를 유리시키고, siRNA는 표적 mRNA를 침묵시켜 암을 치료할 수 있다.(첨부그림 참조)

연구진은 PTD-DRBD 융합단백질이 siRNA를 운반하는 능력을 테스트하기 위해, 인간폐암 리포터세포주(human lung cancer reporter cell line)를 만들어 내었다. 연구진은 녹색형광단백질과 흐름세포분석(flow cytometry analysis)을 이용하여 RNAi 반응의 크기(magnitude)와 정도(RNA간섭 반응을 나타내는 세포의 비율)를 측정하였다. 그 결과 `모든 세포집단`이 `최대의 RNAi 반응`을 보이는 것으로 나타났다. 연구진은 다음으로, PTD-DRBD를 다양한 세포종류(T세포, 내피세포, 인간배아줄기세포 등)에 도입시켜 본 결과, 세포독성이 낮고 표적지향성이 높으며, 내인성 면역반응(innate immune responses)도 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다.

현행 암치료법의 문제는 "암이 재발하는 경우 암세포의 표적유전자가 돌연변이를 일으킨 상태이기 때문에 동일한 요법을 다시 사용할 수 없다"는 것이다. 그러나 이번에 개발된 방법의 경우 미조정(tweak)을 통하여 돌연변이를 일으킨 암세포와 계속 싸울 수 있다는 장점이 있다. (왜냐하면, 「PTD-DRBD 융합단백질」이라는 전달시스템의 골격은 그대로 유지한 채, 돌연변이를 일으킨 특정 유전자에 결합할 수 있는 합성 siRNA만을 설계하여 교체하면 되기 때문이다.) 이번 연구는 RNAi 특이성을 높이고 독성/면역반응을 낮추는 새로운 방법을 제공함으로써, RNAi의 활용범위를 높이는 데 크게 기여할 것으로 보인다.

SOURCE : "Efficient siRNA delivery into primary cells by a peptide transduction domain?dsRNA binding domain fusion protein", Nature Published online: 17 May 2009.









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