분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2013-03-06 10:10:18 , Hit : 2847
 암 백신이 실패하는 원인 발견: 활성화된 면역계가 암 대신 주사 부위를 공격

http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2013030080&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2013-03-06      
          
암 치료를 위하여 면역계를 활성화시키는 암 백신이 실패하는 주요 원인이 확인되었다. 텍사스대학 MD 앤더슨 암센터의 과학자들이 ‘Nature Medicine’ 최신호에 발표한 내용에 따르면, 암 백신으로 활성화된 킬러 T 세포가 암을 공격하는 대신에 주사된 부위에서 작용하기 때문이라고 한다. 특히 여러 암 백신에서 면역 공격을 높이기 위하여 이용된 물질이 주사 부위에서 T 세포의 축적을 촉진시킨다고 한다. 이렇게 주사 부위에 축적된 T 세포의 숫자는 종양을 공격하는 T 세포의 숫자보다 현저히 많았다고 한다.

이번 연구결과는 그 동안 실패가 지속된 암 백신의 개발에서 새로운 적용점을 제시하고 있다. 연구를 주도한 Willem Overwijk 박사는 “암 백신은 암을 공격하는 T 세포 생산을 촉진시킨다. 때문에 백신이 투여된 후에 혈액에는 많은 숫자의 T 세포가 존재한다. 그런데 우리는 이들 T 세포 중에서 소수만이 암에 도달할 뿐 다수는 주사 부위로 집결하여 공격하는 것을 발견했다”고 설명했다. 그 결과로 암은 특별한 영향을 받지 않는 대신에 백신이 주사된 부위에서 과도한 면역반응이 상처를 유발시켰다고 한다.

연구팀은 암 백신의 이러한 실패는 불완전 프로인트 보강제(incomplete Freund`s adjuvant: IFA)라 불리는 면역 반응을 높이기 위하여 백신에 추가되는 미네랄 오일(mineral oil) 성분 때문인 것을 확인했다. Overwijk 박사는 “IFA는 암 항원과 함께 백신이 주사된 부위에 최대 3개월간 붙어있게 된다. 때문에 T 세포는 이 부위를 계속 공격하는 동시에 더 많은 T 세포를 소집하기 위하여 케모카인(chemokine)을 분비하게 된다. 그렇지만 T 세포가 미네랄 오일을 죽을 수는 없다는 문제점이 있다”고 밝혔다. 이렇게 주사 부위에 소집된 T 세포들은 결국 사멸되며, T 세포로 손상된 조직과 항원으로 인하여 바이러스 감염된 것과 유사한 상태를 유발시킨다고 한다

연구팀은 IFA를 생리식염수 보강제로 대체함으로써 이러한 부작용을 피할 수 있을 것으로 보고 있다. Overwijk 박사는 “마우스를 대상으로 한 시험에서 흑색종 백신의 IFA를 생리식염수 보강제로 바꾸었을 때에 주사 부위에서의 T 세포의 영향을 사라지게 할 수 있었다. 이 때 T 세포 대부분이 암으로 이동하여 암을 축소시켰으며 주사 부위에서의 T 세포 활성은 현저히 감소했다”고 설명했다. 모든 종류의 암에 대해서는 펩타이드 항원을 암 백신에 활용할 수 있다고 한다. 때문에 연구팀은 생리식염수 보강제가 이들 펩타이드 항원 이용 암 백신의 효과를 높여줄 것으로 기대하고 있다.

Overwijk 박사는 지금까지 임상시험 허가를 받은 암 백신 98종에서 대부분이 실패하였다고 지적했다. 현재 37종의 암 백신 임상 시험은 환자들을 모집하고 있다고 한다. 더하여 미국 FDA에서 허가를 받은 암 백신으로는 전립선암 치료 백신이 유일하다고 한다. Overwijk 박사는 “우리 연구팀과 다른 많은 연구자들이 암 백신의 효과를 높이기 위해서 수년간 많은 노력을 했지만 효과가 없었다. 지금까지 과학자들은 혈액 중의 T 세포 수치를 유지하기 위해서 노력했지만 우리 연구에서는 IFA 기반 백신이 이러한 효과를 내기 어렵게 만드는 것을 보여주고 있다”고 설명했다.

이번 시험에서 연구팀은 흑색종에 존재하는 항원인 gp100 펩타이드에 IFA가 있거나 없는 2종의 백신을 제조하였다. 이어서 연구팀은 백신을 흑색종 이식 마우스에 투여하고 흑색종 특이 CD8 양성 T 세포의 변화를 시험했다. 이들 백신들은 투여 이후 하루 만에 혈액 중의 T 세포 수치를 높여주었다. 그러나 IFA가 포함된 백신 투여 마우스에서는 3주 후에 혈액 중 T 세포 수치가 측정 불가능한 수준으로 하락하였으며, 면역반응 촉발제를 재투여해도 수치가 높아지지 않았다고 한다. 이와 달리 IFA가 없는 백신에서는 혈액 중에서 높아진 T 세포 수치가 오랫동안 계속 유지되었다고 한다. 이어서 연구팀은 형광 표지 기술을 이용하여 마우스 체내에서의 T 세포의 이동을 확인하였다. 여기서 IFA가 포함된 백신이 투여된 마우스들은 T 세포가 주사 부위에만 축적되고 암에서는 거의 확인되지 않았다고 한다. 이와 달리 IFA가 없는 백신이 투여된 마우스들에서는 암에 T 세포가 확인되었으며 주사 부위에서는 거의 나타나지 않았다고 한다.

이어진 실험에서 IFA가 포함된 백신이 투여된 마우스에서는 주사 부위에 항원과 IFA가 계속 유지되었으며, 96일 후에도 해당 부위에서 T 세포의 증식을 촉진시켰다고 한다. 이 부위에서 항원과 IFA 유도 T 세포는 여러 자살 유도 단백질의 작용을 통하여 자체 사멸되었으며, 이로 인하여 염증 반응이 발생하였다고 한다. 연구팀은 주사 부위가 백신의 저장고가 되었음을 지적하였으며, 이러한 문제점을 극복하기 위하여 IFA를 대체할 수 있는 대안을 제안하였다.

처음에 연구팀은 생리식염수를 IFA의 대체물로 기대하고 시험을 진행하였다. 그러나 생리식염수가 포함되었을 때에 항원이 너무 빨리 사라지고 원하는 T 세포 반응이 촉발되지 않았다고 한다. 이어서 연구팀은 생리식염수/암 항원에 COVAX라는 3종의 면역촉진 물질 조합 조성을 추가하면 강력한 T 세포 반응을 유발시킬 수 있는 것을 확인하였다. 또한 생리식염수/암 항원/COVAX의 조합은 IFA/암 항원/COVAX의 조합과 비교하여 T 세포의 암으로의 이동 및 암 파괴 효과를 높이는 것으로 나타났다.

Overwijk 박사는 “IFA 기반 백신은 주사 부위에 T 세포의 인식과 누적 및 케모카인 생산과 조직 손상이라는 부작용을 유발한다. 지금까지 암 백신에서 이러한 문제점을 해결할 방법은 없었다. 다행히도 우리 연구에서는 이러한 문제점을 회피하는 보다 효과적인 항암 백신 설계의 길을 제시하고 있다”고 설명했다.

그림 설명: 1. IFA 포함 백신 투여에 의한 T 세포의 과민반응 유발, 2. 생리식염수 기반 백신의 암 세포로의 T 세포 유도 및 주사 부위의 T 세포 수치 감소

Journal Reference: Yared Hailemichael, Zhimin Dai, Nina Jaffarzad, Yang Ye, Miguel A Medina, Xue-Fei Huang, Stephanie M Dorta-Estremera, Nathaniel R Greeley, Giovanni Nitti, Weiyi Peng, Chengwen Liu, Yanyan Lou, Zhiqiang Wang, Wencai Ma, Brian Rabinovich, Kimberly S Schluns, Richard E Davis, Patrick Hwu & Willem W Overwijk. Persistent antigen at vaccination sites induces tumor-specific CD8 T cell sequestration, dysfunction and deletion. Nature Medicine, 03 March 2013 DOI: 10.1038/nm.3105


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http://www.sciencedaily.com/releases/2013/03/130303154855.htm







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