분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2014-05-20 12:35:50 , Hit : 2429
 암 미세환경의 저산소증으로 인한 PD-L1 의 발현




http://mirian.kisti.re.kr/futuremonitor/view.jsp?cn=GTB2014050290&service_code=03  
KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-05-20  
    
골수 유래 억제 세포 (myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)나 종양 연관 대식 세포 (tumor-associated macrophages, TAMs)와 같은 종양 침투 골수 세포들은 저산소증 종양 미세환경의 중요한 요소를 형성한다. 프랑스 구스타브 라우시 암 연구소 (Gustave Roussy Cancer Institute)의 살렘 추아입 (Salem Chouaib) 박사 연구팀은 MDSC에서 면역 체크포인트 수용체들(programmed death [PD]-1 와 CTLA-4) 과 그들의 리간드들 (PD-1 ligand 1 [PD-L1], PD-L2, CD80, 와 CD86) 에 대한 저산소증의 영향을 조사하여 그 결과를 발표했다.
연구팀은 종양 부위의 MDSC 가 말초 림프 기관 (비장)의 MDSC와 비교할 때 PD-L1 의 발현에 차이가 있음을 관찰해 냈다. 종양을 지닌 생쥐의 비장 MDSCs에서 저산소증이 PD-L1을를 선택적으로 상승 발현시켰다. 이러한 저산소증의 효과는 MDSCs 에만 그치지 않고 대식 세포, 수지상 세포와 종양 세포에서도 PD-L1 의 발현을 현저히 증가시켰다. 또한 저산소증 조건에서 PD-L1 의 상승 발현은 HIF-2a 가 아닌 HIF-1a (hypoxia-inducible factor-1a) 에 의존적이었다. 클로마틴 면역침전 (Chromatin immunoprecipitation) 과 루시퍼레이즈 리포터 에세이 (luciferase reporter assay)를 통해서 HIF-1a 가 PD-L1 근거리 프로모터에서 전사적으로 활성화된 저산소 반응 요소 (hypoxia-response element, HRE)에 부착됨을 보여주었다. 저산소증 조건에서 PD-L1 의 차단은 MDSC가 매개하는 T 세포 활성화를 향상시켰고 MDSCs 의 IL-6과 IL-10을 하강조절 시켰다. 마지막으로 저산소증 조건에서 IL-10 에 대한 중화항체들은 MDSC 의 억제적인 활동을 중지시켰다. 따라서 HIF-1a 의 억제와 함께 PD-L1 의 동시적인 차단은 암 면역 치료법의 새로운 접근법이 될 수 있을 것으로 기대된다.

저산소증은 고형암의 일반적인 특징이다. 종양에서 저산소증 지역은 MDSC와 TAM과 조절 T 세포 (regulatory T cells, Treg cells)와 같은 면역 억제 세포들을 끌어들인다. MDSCs는 상대적으로 미성숙한 골수 세포들의 다양한 세포들로서 면역 억제을 유도한다고 기술되었다. 다양한 전임상과 임상 결과들은 면역 체크포인트의 차단 항체들이 항종양 면역을 현저히 향상시킬 수 있음을 보여주고 있다. 최근에 PD-1 이나 그 리간드인 PD-L1 의 항체 매개 차단 방법이 발전된 암 환자들에서 지속적인 종양 감소와 환자 치료의 지속된 안정화를 유도할 수 있다고 보고 되었다. PD-1은 CTLA-4 (cytotoxic T lym- phocyte antigen 4)와 유사한 구조를 갖고 있는 보조자극/보조 억제 분자들인 B7 계통에 속하고 면역 조절의 핵심적인 요소로 역할을 한다. PD-1은 PD-L1 (B7-H1)과 PD-L2 (B7-DC) 리간드와 상호작용한다고 알려져 있다.

저산소증은 MDSCs 의 기능과 분화를 조절하는 것으로 알려져 있지만 몇 가지 중요한 의문은 해결되지 않고 있는 실정이다. MDSCs 의 표면에 면역 체크포인트 수용체들 (PD-1 과 CTLA-4)과 그들의 수용체들 (PD-L1, PD-L2, CD80 과 CD86)에 대한 저산소증의 영향은 잘 알려져 있지 않다. 또한 저산소증 조건에서 MDSC 기능에 대한 이러한 면역 체크포인트 수용체들과 그들의 리간드들의 잠재적인 역할은 아직까지 알려져 있지 않다.

이번 논문에서 연구팀은 HIF-1a가 PD-L1 근거리 프로모터에서 HRE 에 직접적으로 부착됨으로써 저산소증이 MDSCs 에서 PD-L1을 상승 발현시키지만 다른 B7 계통은 그렇지 않음을 보여주었다. 저산소증 조건에서 PD-L1 을 차단하면 MDSCs 의 사이토카인의 생산을 조절함으로써 MDSC 가 매개하는 T 세포 억제 현상이 사라졌다. 따라서 이번 연구 결과는 면역 억제 조절 분자들에 미치는 저산소증이 주는 효과를 기술하고 있다.  

http://jem.rupress.org/content/211/5/781.abstract?sid=d98d4e7b-74f9-4bf9-8203-fe8a379e382a







947   암과 노화와 연관되는 텔로미어를 통제하는 단백질 발견  관리자 2010/03/05 4562
946   암 줄기세포의 항암제 저항성과의 연관성  이성욱 2014/04/23 2317
945   암 전이와 싸우는 작은 조각의 유전 물질-마이크로 알앤에이  이성욱 2013/10/21 2189
944   암 전이에 핵심 역할하는 줄기세포 찾았다  이성욱 2017/04/03 1165
943   암 전이(metastasis)로 통하는 문을 공략하라  이성욱 2013/07/09 2377
942   암 유전자치료의 잃어버린 고리를 나노입자에서 찾다  이성욱 2009/04/27 4391
941   암 유전자를 차단하는 새로운 나노 입자  이성욱 2012/08/20 2684
940   암 연구를 위한 새로운 유전자 편집 기술  이성욱 2014/08/11 1451
939   암 세포의 혈관 밖 이동을 돕는 자외선  이성욱 2014/03/13 2116
938   암 세포 확산을 야기하는 단백질 변형 동정  정흥수 2004/01/11 4243
937   암 생존율을 높일 수 있는 면역세포  이성욱 2014/12/16 1095
936   암 백신이 실패하는 원인 발견: 활성화된 면역계가 암 대신 주사 부위를 공격  이성욱 2013/03/06 2848
935   암 백신과 항체 치료의 항암 효과  이성욱 2014/05/19 2136
934   암 백신 임상시험에 대한 새로운 관점  이성욱 2007/07/06 4614
933   암 발생과 관련된 DNA 수선 기작에 대한 새로운 시각  이성욱 2007/08/10 5251
  암 미세환경의 저산소증으로 인한 PD-L1 의 발현  이성욱 2014/05/20 2429
931   암 면역요법, 일부 환자에게만 효과 있는 이유  이성욱 2018/01/12 589
930   암 면역 요법의 새로운 전략의 문을 열어주는 연구 결과  이성욱 2015/10/21 898
929   암 게놈 아틀라스 프로젝트- 치명적인 뇌종양의 비밀을 밝히다!!  이성욱 2013/10/14 2258
928   알츠하이머의 독성 아밀로이드베타 단백질의 정상적 기능발견  이성욱 2009/11/30 5818

[이전 10개] [1]..[11][12][13][14][15][16] 17 [18][19][20]..[64] [다음 10개]
 

Copyright 1999-2021 Zeroboard / skin by ROBIN