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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-07-11
Sleeping Beauty Transposon 시스템과 진균 감염은 일반적으로는 서로 연관이 없는 것으로 보여진다. 그러나 면역능이 떨어진 암 환자들에게는 이들의 조합이 큰 도움이 되는 것으로 나타났다. 텍사스대학 MD 앤더슨 암센터의 과학자들은 침습성이 강한 Aspergillus 진균에 의한 목숨을 위협하는 감염증에 대항하기 위하여 T 세포를 변형시키는데 Sleeping Beauty Transposon 시스템을 활용하여 유망한 효과를 확인했다고 한다. 이번 연구결과는 ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ 최신호에 발표되었다.
Sleeping Beauty Transposon 시스템은 미네소타 대학의 연구팀이 1997년에 발명한 기술이다. 새로운 형질을 척추동물의 염색체의 DNA 배열에 정밀하게 도입시키거나 새로운 유전자와 이들의 기능을 연구하기 위하여 설계된 합성 DNA transposon이 시스템의 핵심이다. DNA transposon은 유전체를 뛰어 넘나들며 특정 유전자를 빼내거나 다른 유전자를 삽입시킴으로써 유전자 기능에 변이를 일으키는 작용을 발휘하고 있다. 때문에 치료 유전자를 transposon 내부에 포함시킨 후에 이를 세포의 유전체에 도입시키면 지속적으로 치료 단백질을 생산할 수 있게 되는 것이다. 이 방식은 단순히 플라스미드를 이용해 유전자를 전달하는 방법에 비해 훨씬 효과적으로 유전자를 전달할 수 있으며, 바이러스를 이용하는 것과 비교해서는 독성이 없으므로 안전한 것으로 알려져 있다.
Sleeping Beauty Transposon 시스템은 암에 관련된 항원을 인식시키는 유전자 요법이나 세포 요법에 이미 이용되고 있다. 실제로 MD 앤더슨 암센터는 이 시스템을 이용하여 특정 백혈병과 림프종 세포들을 공격하도록 만들어진 면역계의 T 세포의 임상 시험을 실시하고 있다. 그러나 이번 연구를 주도한 MD 앤더슨 소아과학 교수인 Laurence Cooper 박사는 조혈 줄기세포 이식 등을 받은 면역력이 하락된 환자들의 진균 감염에도 동일한 기술이 효과적일 수 있다고 설명했다. 조혈 줄기세포 이식은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종과 같은 혈액암이나 골수암 치료에 이용되고 있다.
Cooper 박사는 동대학 감염증학과의 Dimitrios Kontoyiannis 교수와 협력하여 진균 감염을 저해하는 새로운 방법을 찾아 왔다. 이번에 연구팀은 Sleeping Beauty Transposon 시스템을 이용하여 T 세포의 세포 사멸 기구에서 핵심적인 역할을 하는 CARs(chimeric antigen receptors)라는 수용체에 변화를 주었다고 한다. 보다 구체적으로 이번 연구에서는 Aspergillus 진균 세포벽의 Dectin-1이라는 탄수화물 분자를 CARs가 표적으로 삼도록 유전자 변형시킴으로써 T 세포가 진균을 사멸시키도록 만들었다고 한다.
Kontoyiannis 박사는 “침습성 Aspergillus 진균 감염에 관련된 사망률은 매우 높다. 특히 조혈 줄기세포 이식을 받은 환자들의 경우에는 더욱 그렇다. 이들에 대해서는 항진균 약물이 있기는 하지만 환자들의 약해진 면역계와 진균의 항진균제에 대한 저항성 발생이 약물의 효과를 경감시키고 있다. 때문에 현저하고 지속적인 면역 결핍 상태인 환자들에게서 진균 기회감염을 해결하기 위해서는 효과적인 면역 향상 전략이 긴박하게 요구되고 있다”고 설명했다. Cooper 박사도 침습성 Aspergillus 진균 감염을 치유하기 위한 새로운 방식이 간절히 요구되고 있다고 밝혔다. B 세포 악성 종양 환자들의 치료에서 CARs의 이용이 성공적임을 입증했기 때문에 연구팀은 진균에 대한 특이성을 갖도록 T 세포의 CARs를 재구성하면 이들 환자들에게 감염 환자들에게 큰 도움이 될 것으로 기대하고 있다.
이번에 제조한 진균 저해 T 세포는 Dectin-1에 특이적으로 결합하여 Aspergillus 진균 세포벽에 손상을 유발시키고 균사 성장을 저해하는 것으로 확인되었다. 또한 진균 저해 T 세포는 스테로이드 약물과 병용했을 때에도 항진균 활성을 크게 감소시키지 않았다고 한다. Cooper 박사는 “이번 연구는 CARs가 진균 세포벽의 탄수화물 항원을 인식하도록 만드는 T 세포 특이적 Aspergillus 진균 면역요법의 효과를 보여주고 있다. CARs를 발현하는 T 세포들은 사람에게 활용하기에 적합한 형태로 조작할 수 있기 때문에 보다 큰 효과가 기대되고 있다”고 밝혔다. 더하여 이번 연구는 탄수화물을 표적으로 삼는 유전자 변형 T 세포의 적용을 보여주고 있으며, 병원체부터 암까지 다양한 증상에 폭넓은 응용 가능성을 제시하고 있다.
그림 설명: 1. Sleeping Beauty Transposon 시스템을 이용한 Aspergillus 진균 저해 T 세포의 제조, 2. T 세포의 Aspergillus 진균 저해 효과(녹색: 진균)
Journal Reference: Laurence Cooper, M.D., Ph.D. et al. Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection. PNAS, July 2014 DOI: 10.1073/pnas.1312789111
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140707152251.htm
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