분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2015-11-02 21:06:54 , Hit : 1070
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 [바이오토픽] C형간염을 3주 만에 치료하는 DAA 3제요법


의학약학  양병찬 (2015-11-02 09:30)

전세계에서 1억 5,000만 명의 사람들이 C형간염 바이러스(HCV:  hepatitis C virus)에 감염되어 있는 것으로 추산된다. HCV와의 전쟁에서 또 하나의 경이로운 승전보가 전해졌다. 소규모 연구에서 단 3주 만에 일부 C형간염을 치료하는 것이 가능한 것으로 밝혀진 것이다.

최근 4가지 새로운 병용요법(combination therapy)으로 약 3개월 만에 다양한 HCV 감염을 치료하는 방법이 보건당국의 승인을 얻은 데 자극받아, 홍콩 인류건강 소화기 간센터(Humanity & Healthy GI and Liver Centre)의 조지 라우 박사가 이끄는 연구진은 다양한 화합물들을 배합해가며 치료기간을 더욱 단축시킬 수 있는지를 검토해 왔다. 그리하여 18명의 C형간염 환자에게 3주 동안 3가지 조합(組合)의 약물을 투여한 결과, 18명 전원이 표준 치료기준(standard definition of being cured)을 만족하는 결과를 얻었다. 즉, 치료개시 12주 후 실시된 표준 혈액검사에서 HCV의 유전물질(RNA)이 검출되지 않은 것이다. 연구진은 2주 후 열리는 「The Liver Meeting」이라는 이름의 학술회의(http://www.aasld.org/sites/default/files/TLM-2015-LakeBreakingAbstracts.pdf)에서 이 연구결과를 발표할 예정이다.

"새로운 HCV 치료제가 등장하기 전까지만 해도, 환자들은 8개월간 치료를 받아야 했을 뿐 아니라 종종 치료에 실패하여 심각한 부작용을 겪어야 했다. 하지만 오늘날의 표준치료 프로토콜은 불과 12주 동안의 약물치료를 요구하고 있다. 그런데 이 치료기간을 더욱 극적으로 단축시킬 수 있다니 정말 흥미롭다"라고 미국 메릴랜드 주 볼티모어 소재 인간바이러스연구소의 시암 코틸릴 박사(HCV 전문가)는 논평했다. 만약 이번에 개발된 치료법의 효능이 확인된다면, 가장 인기있는 치료제를 12주간 투여할 경우 소요되는 치료비(총 10만 달러)를 획기적으로 낮출 것으로 보인다. 참고로, 코틸릴 박사는 《Annals of Internal Medicine》에 기고한 논문에서 4주짜리 치료법(병용요법)을 소개했는데, 50명의 환자를 대상으로 40%의 치료율을 달성한 바 있다.

다른 전문가들은 이번 연구결과에 대해 몇 가지 이의를 제기하고 있는데, 그중 가장 중요한 것은 '연구에 참가한 18명의 환자들이 HCV 치료제에 잘 반응하는 특성을 지니고 있었다'는 것이다. "3주요법의 성공은 매우 흥미롭지만, 사전에 어느 정도 예측할 수 있는 것이었다"라고 플로리다 대학교의 데이비드 넬슨 박사(간염 전문가)는 말했다.

라우 박사와 이번 연구를 공동으로 수행한 에모리 대학교의 레이몬드 시나지 박사(생화학)는 이번 연구가 어디까지나 예비연구이며 대규모 임상시험을 통해 검증받아야 한다는 점을 인정하면서도, "아무리 예비연구라도 18명의 환자 전원이 치료에 성공했다면 굉장한 성과"라고 말했다. 시나지 박사는 블록버스터 HCV 치료제 소발디(성분명: 소포스부비어)의 개발에 기여한 과학자 중 한 명이며, 소발디는 이번에 개발된 병용요법의 근간을 이루는 약물이다.

이번 연구에서 HCV가 그렇게 신속히 제거되었다는 것은, 기존의 간염치료 모델에 문제가 있음을 시사한다. "우리의 모델도 이런 결과를 전혀 예측하지 못했다. C형간염 치료제가 HCV를 몰아내는 과정에는, 우리가 지금껏 간과했던 기초과학 수준의 문제가 숨어있는 것 같다"라고 이번 연구에 참가한 로스앨러모스 국립연구소의 앨런 페렐슨 박사(생물리학)는 말했다. 페렐슨 박사는 항바이러스제가 HCV와 HIV를 몰아내는 과정을 규명하는 데 중추적인 역할을 수행한 인물이다.

2011년 5월까지만 해도, 보건당국의 승인을 받은 유일한 HCV 치료제는 비특이적 항바이러스제 및 면역증강제여서, 심각한 부작용을 초래하는 데다 치료율이 60% 정도에 머물렀다. 그 이후 10여 개의 직접작용 항바이러스제들(DAA: direct-acting antivirals)이 출시되었는데
(http://hepatitiscnewdrugresearch.com/approved-treatments-for-hepatitis-c.html), 이들은 성능이 우수하지만 하나같이 가격이 비싸다는 것이 특징이며(http://www.hepatitisc.uw.edu/go/treatment-infection/treatment-genotype-1/core-concept/all), 지금도 이와 비슷한 후보약물들이 계속 개발되고 있는 중이다.

이번에 라우 박사가 이끄는 연구진은 가장 효과적인 DAA로 구성된 세 가지 3제요법(triple combinations)의 효능을 테스트했다. 3제요법을 구성하는 약물들은 각각 HCV의 복제에 관여하는 상이한 효소/단백질들을 겨냥하는 것이 특징이다. 소포스부피어(sofosbuvir)는 시나지 박사가 설립한 소규모 바이오업체가 개발하여 길리어드에 매각한 것으로, HCV의 RNA 폴리머레이스(RNA polymerase)를 겨냥하며 3가지 3제요법의 핵심을 이룬다. 소포스부비어는 HCV 치료제 세계에서 최우선적 약물로 널리 간주되고 있는데, 효능이 비교적 강력하고 부작용도 별로 없을 뿐만 아니라, 약물내성 돌연변이의 영향을 받는 일도 거의 없다. 다만 문제는 가격인데, 최초의 소매가격이 한 알에 1,000달러여서 세계적인 논란을 일으키기도 했다.
(http://news.sciencemag.org/health/2013/12/advocates-protest-cost-hepatitis-c-cure) 연구진은 여기에 바이러스의 NS5a 단백질을 저해하는 약물(ledipasvir 또는 daclatasvir)을 첨가하고, 마지막으로 HCV 프로테아제저해재(protease inhibitor: simeprevir 또는 asunaprevir)를 첨가하여 3제요법을 마무리했다.


시나지 박사에 의하면, 3개의 거대제약사들이 제각기 다른 약물들을 생산하는 관계로, 자사(自社)의 시장을 보호하기 위해 이번 연구에 부정적 반응을 보였다고 한다.  "나는 제약회사들에게 '진작에 이런 연구를 실시했어야 한다'는 점을 깨닫게 해주고 싶었다. 최고의 약물들을 함께 사용하면 엄청난 시너지효과를 거둘 수 있다"라고 시나지 박사는 말했다. (시나지 박사는 이번 연구에 사용된 약값을 조달하는 데 일조한 것으로 알려져 있다.)

연구진은 이번 연구를 위해 의도적으로 '낮게 매달린 열매를 따는 전략'을 구사했다. 그런 면에서 홍콩은 이상적인 임상시험 장소였다. HCV에는 6가지 유전형(genotype)이 존재하며, 이것은 다시 여러 개의 아형(subtypes)으로 세분된다. 중국인들에게 가장 흔한 유전형은 1b형인데, 이것은 다른 유전형보다 특히 약물치료에 잘 반응하는 특성을 갖고 있다. 선행연구에서는 소포스부비어와 레디파스비어를 8주 동안 병용투여한 결과 HCV 1b에 감염된 환자들을 거의 모두 치료할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이 대규모 연구에 의하면(http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgh.12220/full), 중국의 C형간염 환자들은 84%가 특정 면역유전자 변이체(IL28b cc)를 보유하고 있어서 HCV를 강력하게 공격할 수 있으므로, 약물치료를 받는 경우에도 이로운 점이 많다고 한다. "중국인들은 적절한 유전형의 HCV와 면역유전자를 보유하고 있어서, 이번 임상시험에 안성맞춤이었다"라고 존스홉킨스 의대 산하 바이러스성 간염센터의 마크 술코브스키 소장은 말했다.

연구진은 이번 연구에서 두 가지 전술을 채택했다. 첫째, (HCV 감염 치료제에 관한 임상시험이 늘 그렇듯) 간경화의 병력이 있는 환자들을 배제했는데, 그 이유는 이들이 다른 환자들보다 치료하기가 어렵기 때문이다. 둘째, 연구진은 이례적으로 반응에 따른 치료(response-guided therapy)라는 방법을 사용했다. 즉, 처음에는 26명의 환자들을 대상으로 치료를 시작했는데, 이틀 후 혈중 HCV 수준을 체크하여 바이러스부하(viral loads)가 가장 많이 떨어진 환자 18명을 선별하여 단기요법(3주요법)을 실시하고, 나머지 8명에게는 표준 12주요법을 실시한 것이다.

"이번 연구가 C형간염 치료의 이정표를 세운 것은 확실하지만, 3주 단기요법을 전세계적으로 적용하기는 어려울 것으로 보인다. 모든 C형간염 환자의 46%가 HCV 1형에 감염되어 있는 것은 사실이지만(http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827814005261), 대다수의 미국인들은 치료가 까다로운 1a형에 감염되어 있기 때문이다. 게다가 22%의 C형간염 환자들은 HCV 3형에 감염되어 있는데, 이 역시 1b형만큼 치료하기가 까다로운 것으로 정평이 나 있다
(http://www.hepatitisc.uw.edu/go/treatment-infection/treatment-genotype-3/core-concept/all)"라고 넬슨 박사는 말했다. "이상적으로, 하나의 치료법이 표준요법으로 인정받으려면, 최초 반응실험과 간경화 병력 검사 없이 모든 유전형에 효과를 보여야 한다"라고 그는 덧붙였다.

술코브스키 박사는 초단기요법이 모든 상황에 적용될 수 없다는 사실을 인정하면서도, 몇 가지 상황에서는 나름 실용적인 방법이 될 수 있다고 반박했다. "이번 연구는 'C형간염을 어떻게 치료할 것인가?'라는 철학적 질문을 던졌다. HCV 유전형을 검사하고 초기반응을 테스트하는 것은 복잡하고 추가비용이 소요되는 일이지만, 일부 헬스케어 시스템에서는 경제적인 메리트가 있다. 예컨대 미국의 경우, 보훈청에서 의료비 지원을 받는 환자들 중 약 18만 명이 HCV 검사에서 양성 판정을 받았다. 이 환자들에게 모두 12주 치료를 실시한다면, 아무리 약가를 할인해도 총 120억 달러가 소요될 것으로 추산된다
(http://www.militarytimes.com/story/military/pentagon/2015/01/07/hepatitis-c-sovaldi-cost/21334481/). 하지만 이들 중 수천 명이 3주 동안 치료를 받는다고 가정하더라도, 9주 동안 절감되는 약제비는 엄청난 규모가 될 것이다"라고 그는 말했다.

"설사 초단기요법의 치료율이 100%가 아닐지라도, 환자들에게 그다지 큰 위험부담을 안기는 것은 아니다. 「The Liver Meeting」에서 곧 밝히겠지만, 한 치료법에 실패한 환자들이 다른 요법에 반응을 보이는 사례가 많다. 먼저 3주요법을 실시한 후, 반응을 보이지 않는 환자들은 다른 치료법으로 전환하면 된다. 적어도 미국의 경우, 이러한 전략은 합리적인 것으로 간주된다"라고 술코브스키 박사는 덧붙였다.

시나지 박사는 강력한 약물을 병용투여하거나 기존 약물을 고용량으로 투여함으로써 C형간염의 치료기간을 더욱 단축시킬 수 있다고 주장한다. "나는 C형간염의 치료기간이 궁극적으로 2주까지 단축될 수 있을 것으로 본다"라고 그는 말했다.

※ 출처: http://news.sciencemag.org/health/2015/10/study-suggests-unprecedented-3-week-hepatitis-c-cure







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