KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-11-16
인간유전체의 부호화된 부분인 표적 단백질 전체의 염기서열을 통해서 희귀한 유전병의 원인을 처음으로 발견하게 되었다. 미국 매릴랜드, 베데스다(Bethesda)의 국립 심장, 폐 및 혈액 연구소 (National Heart Lung and Blood Institute)의 폐질환담당 디렉터인 제임스 킬리 (James Kiley)는 “이 기술은 놀랍게도 유망하다. 이 기술은 질병의 유전적인 요인을 찾아내는데 좀더 효율적인 방법을 제공하고 있다”고 말했다.
인간 유전체의 약 1% 만이 단백질을 만드는 유전자이지만 대부분 질병을 일으키는 돌연변이가 가득한 곳이다. 그래서 전체 유전체의 염기서열을 분석하는 것보다 많은 연구자들은 엑손 (Exons)이라 불리는 단백질 (이 엑손을 집합적으로 부를 때는 엑솜, exome 이 된다)의 부호를 집중적으로 해독하여 전체 유전체 염기서열 분석에 들어가는 비용의 극히 일부로 유전적 추론을 할 수 있다.
지난 8월에 시애틀의 워싱턴 대학 (University of Washington)의 연구자인 제이 센듀어 (Jay Shendure)와 새라 응 (Sarah Ng)이 이끄는 연구팀은 이러한 접근법이 단일 유전자 또는 멘델 유전자 질환을 일으키는 유전적인 범죄자라는 것을 밝혀내어 이러한 원리를 증명했다. 이 연구자들은 12명의 관계없는 개인들의 엑솜의 염기서열을 분석했으며 이들 중 네 명은 희귀한 유전병인 프리맨-셸든 신드롬 (Freeman-Sheldon Syndrome)을 앓고 있었다. 비록 이 유전적 결함이 이 질병의 원인이라는 사실은 이미 알려졌지만 이 질병의 원인이 되는 정확한 유전자를 겨냥하는 기술을 보여줌으로써 3억개 의 DNA염기쌍의 소음으로부터 유전적인 신호를 찾아낼 수 있는 가능성을 열게 되었다 <Ng, S. B. et al. Nature 461, 272-276 (2009)>. 센듀어는 “이번 논문에 대한 가장 기본적인 비판은 우리가 이미 해답을 알고 있었으며 이를 그저 보여주었다는 것이었다. 하지만 이번에 우리는 알지 못하는 해답을 찾기 위해 연구를 확대했다”고 말했다.
센듀어와 그의 동료들은 현재 언청이나 손가락이나 발가락이 없거나 물갈퀴 모습과 같은 얼굴모양의 기형과 사지기형으로 나타나는 밀러 신드롬 (Miller Syndrome)이라 불리는 단일 유전자 질환을 앓고 있는 두 명의 형제와 두 명의 혈연적인 관계가 없는 개인의 엑솜에 대한 염기서열분석을 수행했다. 비록 이 질병은 30년 전에 처음으로 보고되었지만 이 질병의 유전적인 기원에 대해서는 아직 알려지지 않고 있다. 연구자들은 밀러 신드롬에 걸린 개인들의 엑솜과 여덟 명의 혈연적인 관계가 없는 건강한 개인의 엑솜을 비교했다. 이 접근법을 통해서 DNA와 RNA의 구성물질의 일부를 만드는데 필수적인 효소를 부호화하는 단일유전자인 DHODH에 집중하게 되었다. 센듀어의 연구팀은 직접 다른 네 명의 밀러 신드롬에 걸린 환자들의 DHODH 유전자의 염기서열을 분석했으며 이를 통해서 이들 모두가 이 유전자의 돌연변이를 가지고 있다는 사실을 발견했다. 그리고 100명의 건강한 사람들에게서는 이와 유사한 돌연변이가 발견되지 않았다. 이번 발견은 <네이처 제네틱스 (Nature Genetics)>지에 발표되었다 <Ng, S. B. et al. Nature Genet. advance online publication doi:10.1038/ng.499 (2009)>.
이번 연구에는 참여하지 않은 예일의대 (Yale University School of Medicine)의 유전학자인 리처드 리프튼 (Richard Lifton)은 “이번 연구는 처음으로 새로운 질병-유전자를 발견하기 위한 전체 엑솜 염기서열분석의 가능성을 보여준 연구이다”고 말했다. 이번 발견은 빙산의 일각에 불과하다고 그는 말했다. 그는 “전체 엑솜 염기서열분석을 통해서 발견될 수 있는 많은 유전자의 특색이 존재할 것이다”고 말했다. 리프튼은 또한 엑솜 염기서열분석은 임상수단으로 유용할 것이라고 지적했다. 지난 10월에 리프튼과 그의 동료들은 이 기술을 이용하여 5세의 불가사이한 유전질환을 분석하는데 사용했다. 이들은 지속적인 탈수현상과 체중증가부족현상을 앓고 있는 이 아이는 선천적인 염화물 설사로 인한 장질환을 일으키는 한 개의 유전자의 돌연변이를 갖고 있다는 것을 발견했다. 이전에 연구자들과 의사들은 이 아이가 신장과 연관된 돌연변이를 갖고 있다고 생각했다 <Choi, M. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 19096-19101 (2009)>.
센듀어는 엑솜 염기서열분석은 상대적으로 간단한 단일 유전자질환을 일으키는 유전자를 발견하는데 도움이 될 것이라고 믿고 있다. 이를 위해 현재 해결해야 할 가장 큰 문제는 이 방법이 두 개 이상의 유전자가 연관되는 좀더 복잡한 질병의 유전적인 기반과 구분될 수 있다는 점을 보여주어야 한다는 것이다. 그는 “이 문제는 주어진 것이 아니며 어려운 문제가 될 것이다”고 말했다.
출처: <네이처> 2009년 11월 15일
참고자료:
Ng, S. B. et al. `Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes` Nature 461, 272-276 (2009).
Ng, S. B. et al. `Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder`
Nature Genet. advance online publication doi:10.1038/ng.499 (2009).
Choi, M. et al. `Genetic diagnosis by whole exome capture and massively parallel DNA sequencing` Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 19096-19101 (2009).
출처 : http://www.nature.com/news/2009/091113/full/news.2009.1085.html
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