KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-11-23
재생의학(regenerative medicine)의 주된 방법론은 손상된 세포나 결함있는 기관을 줄기세포를 이용하여 대체하는 것이다. 줄기세포는 무한히 증식할 뿐만 아니라, 인간의 모든 세포로 분화할 수 있다는 특징이 있다. 현재 활발히 연구되고 있는 줄기세포로는 배아줄기세포(embryonic stem cells)와 유도 만능줄기세포(iPS cells)가 있다. 그러나 배아줄기세포를 이용하는 방법은 윤리적인 문제와 배아줄기세포의 공급부족이라는 암초에 걸려 있으며, 성체세포에서 iPS 세포를 만들어내는 방법(역분화: reprogramming)은 복잡하며 많은 위험성을 내포하고 있다는 문제점을 안고 있다.
그렇다면 줄기세포의 힘을 빌리지 않고 성체세포를 무한히 증식시키는 것이 가능할까? 결론은 Yes이다. 프랑스 마르세유 루미니 면역학센터(Centre d`immunologie de Marseille Luminy)의 연구진은 Science 11월호에 실린 논문에서, 대식세포를 ex vivo에서 수개월 동안 증식시키는 데 성공했다고 발표하였다. 이는 세포분화의 메커니즘에 대한 이해를 높일 뿐만 아니라, 임상적으로도 응용될 수 있는 실험결과로서 학계의 주목을 받고 있다.
마르세유 루미니의 연구진은 단핵구(monocytes)와 대식세포(macrophage)를 중점적으로 연구해 왔다. 대부분의 경우 세포가 특정 기능(예: 뇌신경, 근육세포, 면역세포)을 얻게 되면 이 세포들은 증식능력을 상실하고 죽는 날까지 그대로의 상태를 유지하는데, 대식세포의 경우에도 예외는 아니다. 그러나 연구진이 마우스로부터 대식세포를 추출해 내어 MafB와 c-Maf라는 두 개의 전사인자를 불활성화시킨 다음 성장인자(M-CSF: macrophage colony-stimulating factor)의 존재 하에 배양한 결과, 이 대식세포들은 재생능력이 부활된 것으로 나타났다. 더욱이 연구진이 이렇게 증식한 대식세포를 마우스의 체내에 다시 주입한 결과, 종양을 형성하지 않고 일반 대식세포와 동일한 표현형을 지니며 동일한 기능(예: 세균 탐식, 사이토카인 분비)을 수행하는 것으로 나타났다.
놀라운 것은, 새로운 대식세포는 분열능력을 그대로 유지하면서도 조직에 통합되어 정상적인 대식세포의 기능을 수행한다는 점이었다(첨부그림 참조). 연구진은 후속연구에서 MafB와 cMaf의 불활성화가 다른 전사인자인 c-Myc와 KLF4를 활성화시킨다는 것을 추가로 발견하였다. [주지하는 바와 같이, 이 두 가지의 전사인자는 성체세포를 iPS 세포로 전환시키는 데 필요한 것으로 알려진 4개의 전사인자(줄기세포 유도인자) 중 일부이다.] 연구진이 c-Myc와 KLF4를 억제한 결과, MafB와 c-Maf가 결핍된 마우스는 재생능력을 상실하는 것으로 나타났다. 이는 MafB와 c-Maf의 결핍에 의한 재생능력 획득이 c-Myc와 KLF4의 활성화와 밀접한 관련이 있다는 것을 시사한다.
"지금까지 `후생동물(metazoa)의 경우, 최종적으로 분화한 세포는 세포주기를 이탈하며(cell cycye exit), 미분화된 줄기세포만이 무제한적으로 자가증식(self-renewal)을 할 수 있다.`는 것이 통설로 받아들여져 왔다. 그러나 우리의 연구에 의하면, MafB와 c-Maf가 결핍된 대식세포가 분화능력을 획득하며, 생체내에 주입되어도 정상적인 기능을 발휘하는 것으로 밝혀졌다. 이는 기존의 통설과는 달리 최종분화와 자가증식이 병존(竝存)할 수 있다는 것을 의미한다."고 연구진은 말했다. 이번 연구의 의의는 줄기세포를 경유하지 않고서도 전문화된 특정 세포를 무한히 재생시킬 수 있다는 것을 입증하였다는 데 있으며, 이 결과는 재생의학분야에 널리 응용될 수 있을 것으로 보인다.
Reference: MafB/c-Maf Deficiency Enables Self-Renewal of Differentiated Functional Macrophages, Science 6 November 2009: Vol. 326. no. 5954, pp. 867 - 871, DOI: 10.1126/science.1176056.
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