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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-07-31
AIDS를 유발시키는 가장 흔한 형태의 바이러스인 HIV-1은 사람의 DNA에 자신의 유전체를 영구적으로 삽입시키기 때문에 환자들이 평생 약물을 복용하게 만드는 아주 끈질긴 존재라는 사실은 잘 알려져 있다. 이번에 미국 Temple 대학 의학부의 과학자들이 HIV-1의 유전자가 사람의 DNA에 통합되는 것을 막는 방법을 찾아냈다. 사람의 세포에 잠복해 있는 HIV-1을 제거할 수 있는 가능성을 제시한 이번 연구를 주도한 동대학 신경과학과 교수인 Kamel Khalili 교수는 “이번 연구는 AIDS의 완벽한 치유를 향한 과정에서 중요한 첫 번째 발걸음 중 하나이다. 이번 결과는 매우 놀라지만 우리는 아직 임상을 향할 준비는 되지 않았다. 그러나 이번 연구는 우리가 갈 방향이 제대로 되어 있다는 것을 입증해주고 있다”고 설명했다.
‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ 최신호에 발표된 이번 연구 결과는 HIV-1에 감염된 세포에서 바이러스 DNA를 삭제할 수 있는 분자 도구를 만드는 길을 제시하고 있다. 연구팀은 Nuclease라 불리는 DNA를 자르는 효소와 guide RNA(gRNA)라 불리는 표적화 가닥을 조합시킴으로써 HIV-1의 DNA를 끝까지 추적하여 절단시킬 수 있었다고 한다. 이렇게 HIV-1의 DNA를 제거한 후에 세포의 유전자 복구 기구를 회복시켜서 느슨해진 유전체의 말단 부분을 다시 연결함으로써 바이러스가 잠복하지 않는 세포가 생성된다고 한다. 바이러스 감염의 신경병태 발생에 초점을 맞추어 온 Khalili 교수는 “AIDS를 완치하기 위해서는 HIV-1을 완전히 제거해야만 하지만 면역계가 이들 바이러스를 소멸시키지 못하고 있다”고 밝혔으며, 이번 기술이 여러 다양한 바이러스에 적용될 수 있을 것으로 기대하고 있다. 또한 연구팀은 자신들이 개발한 분자 도구가 치료 백신이나 세포 요법 등에도 적용될 것으로 보고 있다.
전세계적으로 3300만 명 이상이 HIV에 감염되어 있으며, 이들 중에서 미국의 환자 숫자는 100만 명을 넘는다고 한다. 매년 약 5만 명의 미국인들이 HIV에 접촉하는 것으로 미국 질병통제 및 예방 센터에서는 집계하고 있다. 단백질 분해효소(protease) 저해제, 역전사 효소(reverse transcriptase) 저해제, 융합(fusion) 저해제 등이 병용 투여되는 고활성 항레트로바이러스 요법(highly active antiretroviral therapy: HAART)은 15년 이상 후진국의 HIV-1 감염 환자들의 목숨을 유지시켜 주고 있지만, 투약이 중단되면 바이러스가 다시 활성화될 수 있다고 하다. 또한 HIV-1이 HAART에 의해서 잘 통제된다고 하더라도 HIV가 계속 존재하는 것은 건강에 악영향을 끼칠 수도 있다. Khalili 교수는 “HIV-1의 단백질들이 낮은 수준으로 복제되는 경우에도 노화에 연관된 질병들이 발생할 가능성이 높아진다”고 밝혔다. 이러한 질병들로는 심장근육이 약화되는 심근증, 뼈 질환, 신장 질환, 신경인지 장애 등이 있다. 이들 문제들은 바이러스를 통제하기 위하여 장기간 독성이 있는 약물을 복용한 환자들에게서 주로 발생하게 된다.
이번에 연구팀은 세균의 방어 기구를 이용하여 HIV-1 편집 시스템을 개발했다. 연구팀은 HIV-1의 DNA를 표적으로 삼는 뉴클레오타이드 20개로 구성된 gRNA를 세균 유래 Cas9 nuclease과 결합시켰다. gRNA는 LTR(long terminal repeat)이라고 불리는 HIV-1 유전체의 양쪽 끝에 존재하는 유전자를 표적으로 삼도록 만들었다고 한다. HIV-1의 양쪽 끝의 LTR를 표적으로 삼음으로써 Cas9 nuclease는 HIV-1의 유전체를 구성하는 9,709개의 뉴클레오타이드를 절단시킬 수 있다고 한다. 연구팀은 gRNA가 환자들의 유전체의 일부에 결합하는 위험성을 없애기 위하여 사람의 DNA의 배열에 부합되지 않는 뉴클레오타이드 서열을 선택하였다고 한다. 그 결과로 표적 외 효과는 발생하지 않아서 세포에 손상을 유발시키지 않았다.
연구팀의 HIV-1 편집 시스템은 미세아교세포, 대식세포, T 림프구 등의 HIV-1에 접촉할 수 있는 여러 세포 형태에서 모두 성공적인 회복 효과를 나타냈다. Khalili 교수는 “T 세포와 단구 세포는 HIV-1에 가장 많이 감염되는 세포들이다. 때문에 이 기술의 핵심 표적 세포들이 될 것”이라고 밝혔다. 그러나 이 기술이 환자들에게 적용되기까지는 몇 가지 중요한 도전을 직면할 수 있다고 Khalili 교수는 밝혔다. 우선 연구팀은 각각의 HIV 감염 세포들에 이 기술을 적용할 수 있는 방법이 필요하다고 한다. 마지막으로 HIV-1은 돌연변이가 잘 발생하기 때문에 환자 특이적인 바이러스 배열을 위한 개인 맞춤 치료법도 필요하다고 한다. Khalili 교수는 “우리는 전임상 연구를 구축하기 위하여 여러 전략을 구상하고 있다. 우리는 환자들에게서 HIV-1의 유전자를 완전히 사라지게 하는 것을 원하고 있다. 그래야만 AIDS가 완치될 수 있다. 우리의 기술이 이것을 가능하게 해 줄 것”이라고 밝혔다.
Journal Reference: W. Hu, R. Kaminski, F. Yang, Y. Zhang, L. Cosentino, F. Li, B. Luo, D. Alvarez-Carbonell, Y. Garcia-Mesa, J. Karn, X. Mo, K. Khalili. RNA-directed gene editing specifically eradicates latent and prevents new HIV-1 infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; DOI: 10.1073/pnas.1405186111
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140721151905.htm
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