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KISTI 미리안 『글로벌동향브리핑』 2014-06-06
퍼듀대학 연구팀이 중증 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome: SARS) 바이러스가 면역계를 회피하는 은폐 시스템을 규명했다. 이번 연구는 위중한 SARS 바이러스 외에도 최근에 큰 문제가 되고 있는 중동 호흡기 증후군 코로나 바이러스(Middle East respiratory syndrome coronavirus: MERS)를 포함하여 다른 코로나 바이러스들에 효과적인 백신 개발에 활용될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 연구를 주도한 동대학 Andrew Mesecar 교수는 “이번 연구는 약독화 생균 백신(attenuated live vaccine)에 이용하기 위한 안전하고 독성을 낮춘 바이러스 제조의 첫 번째 단계이다. 또한 이번 연구는 MERS처럼 같은 코로나 바이러스 과(family)에 속한 다른 바이러스에 대한 유사한 연구 진행을 위한 분자 지도 역할을 할 것이다.
Mesecar 교수는 최근에 중동 지역에서 발생하여 미국에도 확산된 MERS에 효과적인 물질을 찾는 연구에도 참여하고 있다고 한다. 미국 질병통제 센터(CDC)의 발표에 따르면 MERS에 대해서는 현재 치료제나 백신은 없는 상황이며 감염자의 사망률은 30%에 이른다고 한다. 그러나 MERS와 SARS가 서로 근연 관계에 있기 때문에 이들 중 하나에 대한 단서를 발견한다면 다른 바이러스에 대한 백신이나 치료제 개발도 가속화될 것으로 기대되고 있다.
Mesecar 교수의 연구팀은 SARS의 핵심 효소인 파파인 유사 단백질 분해효소(papain-like protease: PLpro)의 분자 구조를 규명하였다. 여기서 연구팀은 이 효소가 숙주 세포의 단백질로서 면역반응 촉발에 관여하는 ubiquitin과 ISG15를 어떻게 제거하는지도 밝혀냈다고 하다. 미국립 보건원과 미국립 알레르기 및 감염증 연구소의 자금 지원을 받은 이번 연구 결과는 ‘PLOS Pathogens’ 온라인판에 발표되었다.
Mesecar 교수는 “세포가 바이러스에 감염되면 주변에 경고신호를 발령하여 감염에 대응하는 면역 반응을 촉발시키게 된다. 그러나 일부 바이러스는 이 면역 반응을 속임으로써 성공적으로 증식하게 된다. SARS의 경우에는 ubiquitin과 ISG15를 제거함으로써 숙주 세포의 경고 신호를 잘못 전파되게 하고 면역계에 자신의 존재를 인식하지 못하게 만든다. 이들 단백질을 제거함으로써 SARS는 인체에서 발견되지 않고 생존하고 복제된다”고 밝혔다.
SARS 단백질에 의한 신호전달 경로의 교란은 감염된 세포가 주변 세포와 의사소통 이상을 유발시킬 수 있다고 한다. 그 결과로 바이러스에서 세포들을 사멸시키는 반응도 발생할 수 있게 된다고 알려져 있다. Mesecar 교수는 “일부 치료제는 바이러스의 복제를 막아서 추가 감염을 차단한다. 그러나 이것만으로는 바이러스의 위험한 작용을 막기에는 부족하며, 때때로 세포 의사소통의 장애가 바이러스를 더욱 치명적으로 만들 수 있다”고 설명했다.
지난 2003년에 발생한 SARS의 창궐은 당시에 수백 명의 사망자와 수천 명의 감염자를 발생시켰지만 아직까지 치료법이 개발되지 못했다. SARS는 기침이나 재채기를 통하여 전파되며, 사람 간 확산이 매우 빠르게 이루어진다고 한다. SARS는 수개월의 기간 동안 20여 국가에 전파되었으며, 총 8,098명의 감염자와 774명의 사망자를 유발시켰다. 2004년 이후로 SARS의 발생 보고는 없었다고 CDC는 밝혔다. 2012년에 National Select Agent Registry Program에서는 SARS를 공중 보건에 대한 큰 위험요소 중 하나로 선정했다.
SARS의 PLpro는 면역계로부터 바이러스를 숨길 뿐만 아니라 바이러스 복제에 필수적인 개별 단백질들이 하나로 묶인 폴리단백질(polyprotein)의 절단도 담당한다고 한다. 바이러스 복제를 막도록 설계된 여러 약물들이 개발되고 있지만 이러한 기능의 차단에는 백신이 더욱 효과적이라고 Mesecar 교수는 지적했다. 그는 “우리의 목표는 세포에서 복제는 가능하지만 인체의 면역 반응은 회피하지 않는 SARS를 개발하여 백신에 이용하는 것이다. 우리는 실제 감염에 대항하도록 면역계를 제대로 활성화시키지만 백신이 투여된 사람에게 질병을 유발시키지 않는 충분한 양의 바이러스 입자를 생성시키기를 원한다”고 밝혔다. Mesecar 교수의 연구팀은 SARS의 PLpro가 면역반응을 방해하는 부분을 밝히는데 초점을 맞추었다고 한다. 그러나 바이러스의 복제에 영향을 주는 부분에는 영향을 주지 않도록 만들어야 한다고 밝혔다.
Mesecar 교수의 연구팀은 X선 결정 기술을 이용하여 ubiquitin과 결합한 PLpro의 3차원 구조를 규명했다. 이 결과는 단백질들의 상호작용이 어떻게 이루어지며, 이 때에 아미노산들이 어떻게 결합하는지를 파악할 수 있게 해준다. 이어서 연구팀은 컴퓨터 모델과 시뮬레이션 프로그램을 활용하여 어떤 아미노산이 ISG15과의 결합에 관여하는지를 결정했다고 한다. 또한 PLpro의 해당 아미노산을 돌연변이시킴으로써 숙주 세포의 ubiquitin과 ISG15 단백질에는 작용하지 못하게 된 것도 확인했다. 이어서 연구팀은 돌연변이 발생 PLpro가 바이러스 복제에서는 제 역할을 수행하는 것도 확인했다. 연구팀은 이번 연구 성과를 MERS에도 적용하고 있다. 연구팀은 MERS의 PLpro가 숙주 세포의 ubiquitin과 ISG15 단백질을 제거하는 것을 발견했으며, 이들의 3차원 결정도 얻었다고 한다.
그림설명: 1. Mesecar 교수의 연구팀, 2. ubiquitin과 결합한 PLpro의 3차원 구조
Journal Reference: Kiira Ratia, Andrew Kilianski, Yahira M. Baez-Santos, Susan C. Baker, Andrew Mesecar. Structural Basis for the Ubiquitin-Linkage Specificity and deISGylating Activity of SARS-CoV Papain-Like Protease. PLoS Pathogens, 2014; 10 (5): e1004113 DOI: 10.1371/journal.ppat.1004113
http://www.sciencedaily.com/releases/2014/06/140603162200.htm
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