분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 관리자 ( 2009-12-10 10:43:24 , Hit : 5810
 겸상적혈구 빈혈증 치료의 새로운 접근방법: BCL11A 유전자를 불활성화

겸상적혈구 빈혈증 치료의 새로운 접근방법: BCL11A 유전자를 불활성화
  
KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-12-08

적혈구가 혈액 중에서 산소를 운반하는 데는 감마글로빈(γ-globin)이나 베타글로빈(β-globin)이 필요하다. 통상적으로 감마글로빈은 태아기에 만들어지고, 이후 베타글로빈(성인형 글로빈)의 발현이 시작되면 감마글로빈 생산은 억제된다. 글로빈의 이런 「유전자 교체」(gene switching)는 건강한 사람에게는 아무런 문제가 없지만, 유전자 이상으로 인해 베타글로빈 생산이 방해를 받는 경우라면 겸상적혈구빈혈증(SCD: Sickle-Cell Disease)과 같은 혈액질환을 초래할 가능성이 있다. [SCD는은 헤모글로빈(Hb)의 베타글로빈 체인을 생성하는 유전자에 돌연변이가 생겨 발생하는 유전성 혈액질환이다. 돌연변이 베타글로빈 체인을 보유하는 적혈구세포는 환원이 되면 형태가 변하여 혈관에 달라붙고 주변조직으로부터 산소를 빼앗아 기관을 손상시킬 수 있다. 이 경우 베타글로빈 대신에 태아형인 감마글로빈을 사용하여 문제를 해결할 수 있는데, 대부분의 성인의 경우 감마글로빈 유전자가 유전자 교체에 의해서 생성되지 못하게 되어 버렸다는 데 문제가 있다.]

이와 관련하여 하이드록시유레아(HU: hydroxyurea)는 중등도 및 중증의 성인 SCD 환자를 치료하는 약물로서 1998년 FDA의 승인을 받은 유일한 SCD 치료제이다. HU는 태아형 헤모글로빈(HbF: fetal Hb)의 발현을 증가시켜 SCD 환자를 치료한다. 그밖에 HbF의 합성을 유도하는 하는 화합물로는 HDAC 저해제인 부티레이트(butyrate), DNA 탈메틸화제인 데시타빈(5-aza-2-deoxycitidine) 등이 있다. HU가 SCD의 급성 합병증을 완화시키고 일부 환자의 기대수명을 연장시키는 데 커다란 기여를 한 것은 사실이지만, 상당수의 SCD 환자들은 아직도 임상적으로 유의한 수준의 HbF 증가가 이루어지지 않는다. 한편 다른 HbF 유도제들도 독성 등의 문제로 인하여 임상에 적용되기에는 아직 문제가 있다.

미국 보스턴 소아병원의 연구진은 12월 6일 뉴올리언즈에서 열린 미국 혈액학회 연례회의에서 SCD의 새로운 치료법을 개발하였다고 발표하였다. 연구진에 의하면, BCL11A라는 유전자를 불활성화시킴으로써 HbF의 생성을 증가시켜 결함있는 적혈구의 기능을 대체하고 SCD 증상을 치료할 수 있다고 한다. 이번 연구는 2008년 연구진이 하버드대학 및 MIT의 연구진과 공동으로 실시한 연구의 결과에 근거하고 있다. 연구진은 당시 1,600명의 SCD 환자를 대상으로 한 광범위 유전자연구에서, 성인의 HbF 수준에 영향을 미치는 5개의 유전자 돌연변이를 찾아낸 바 있으며, 그 중에서 BCL11A 유전자의 영향이 가장 크다는 사실을 발견하였다. BCL11A는 2번 염색체에 존재하는 유전자인데, 연구진은 후속연구를 통하여 BCL11A가 HbF의 생성을 직접 억제하는 유전자라는 것을 확인하였다.

연구진은 BCL11A가 SCD의 새로운 치료 표적이 될 수 있는지를 알아보기 위하여 이번 연구를 기획하였다. 연구진은 먼저 마우스 배아의 BCL11A 유전자를 불활성화시켜 보았다. 그 결과, 발생 후기에 감마글로빈의 발현이 크게 증가하는 것으로 나타났는데, 생성된 글로빈의 90%가 태아형(감마글로빈)인 것으로 확인되었다. 연구진은 다음으로, 8-10주령(週齡)의 성체 마우스의 BCL11A를 불활성화시켜 보았다. 그 결과, 골수 내의 적혈구모세포(erythroblast)가 생성하는 감마글로빈이 (대조군 마우스에 비하여) 1,000배나 증가하는 것으로 나타났으며, 이러한 증가는 실험기간 내내(마우스들이 25주령이 될 때까지) 지속되었다.

"BCL11A 유전자는 마우스의 발달과정에서 HbF에 필요한 감마글로빈 유전자의 발현을 억제하는 기능이 있다. 따라서 BCL11A 유전자는 SCD의 치료표적이 될 수 있다. 이번 연구결과가 인간을 대상으로 한 연구에서도 재현될 수 있다면, BCL11A는 SCD뿐만 아니라 지중해빈혈증(thalassemia)과 같은 다른 혈액질환의 치료에도 적용될 수 있다."고 연구진은 말했다.

SCD의 치료법에는 약물요법과 골수이식요법, 그리고 줄기세포요법이 있다. 약물요법은 HbF의 발현을 증가시켜 헤모글로빈의 중합체화(polymerization) 및 적혈구의 변형을 막아 SCD의 증상을 치료하는 방법이며, 골수이식요법은 조혈모세포를 이식하여 SCD를 근본적으로 치료하는 방법이다. 골수이식요법은 적합한 골수기증자를 찾기가 어려워 이에 대한 대안으로 줄기세포요법이 등장하였지만, 이 역시 배아줄기세포를 둘러싼 기술적·윤리적 난관에 봉착하였다가, 2007년 12월 화이트헤드연구소의 연구진이 iPS세포(유도된 다능성줄기세포)를 이용한 SCD 치료법을 개발함으로써 새로운 돌파구가 마련되었다(GTB2007120127). 약물요법 역시 HU의 등장으로 큰 성과를 거둔 이래 효과의 제한성과 독성 등으로 인하여 답보상태를 거듭하고 있다가, 최근 셀젠사(Celgene Corporation)의 연구진에 의해 새로운 두 가지의 치료제가 제시되었다.(GTB2007120179) 이번 연구는 SCD를 치료하는 새로운 유전자요법을 제안함으로써, 선행연구들과 함께 SCD 치료방법의 외연(外延)을 넓히는 데 기여할 것으로 보인다.  


출처 : http://www.sciencedaily.com/releases/2009/12/091207151340.htm










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