분자유전학실험실 (단국대학교 분자생물학과)



 이성욱 ( 2009-12-14 11:20:37 , Hit : 5631
 단백질 합성과정에서 알라닌의 오역(mistranslation)이 빈발하는 이유와 그 해결방법


KISTI 『글로벌동향브리핑(GTB)』 2009-12-10

단백질이 합성되는 과정에서 tRNA는 특정 아미노산을 리보솜으로 운반하고, 운반된 아미노산은 서로 연결되어 긴 사슬을 이룬다. 이 경우 20개의 아미노산에 대하여 각각 하나씩 20개의 tRNA가 존재하며, 각각의 tRNA는 tRNA 합성효소(tRNA synthetase)에 의해 적절한 아미노산과 결합하게 된다. 그런데 세포가 단백질을 생성하는 과정에서 발생하는 작은 실수라도 심각한 질병을 초래할 수 있기 때문에, 생물체들은 이러한 실수를 발견하고 수정하기 위하여 다양한 방법을 진화시켜 왔다.

모든 생물체는 여러 개의 필수 아미노산에 대하여 잘못된 결합이 일어나지 않도록 하는 체크포인트(checkpoints)를 보유하고 있지만, 유독 알라닌(alanine)에 대해서만 2중의 품질관리 시스템(체크포인트)을 보유하고 있어서 과학자들의 호기심을 증폭시켜 왔다. [미국 스크립스 연구소의 연구진은 2008년 1월 Nature, 2009년 8월 Science에 발표한 논문에서, 자연은 알라닌의 올바른 결합을 위해 특별한 배려를 하고 있다고 주장한 바 있다. 첫 번째 배려는 알라닌 tRNA의 합성효소인 AlaRS(alanyl-tRNA synthetase)가 tRNA에 아미노산을 적재(積載)하는 역할을 할 뿐만 아니라, 알라닌이 제자리에 결합하도록 확인하기 위한 편집센터(editing center)를 보유한다는 것이다. 두 번째 배려는 세균에서 인간에 이르기까지 모든 생물은 독자적인 스펠링체커(spelling checker) 분자인 AlaXp를 보유하고 있어서, 알라닌이 다른 아미노산과 혼동되지 않게 한다는 것이다.]

세포는 왜 알라닌과 관련된 실수에 대하여 이처럼 민감한 반응을 보일까? 모든 진화는 합목적적 방향으로 이루어지는 것이 원칙이다. 그렇다면 이는 단백질의 합성과정에서 알라닌과 관련된 실수가 - 여느 아미노산에 비해 상대적으로 - 발생하기가 쉽기 때문에 이를 미연에 방지하려는 시도가 아닐까? 이와 관련하여 스크립스연구소의 연구진은 Nature 12월 10일호에 기고한 논문에서, 알라닌이 말썽의 중심에 설 수밖에 없는 이유를 발견했다고 발표하였다.

단백질의 합성과정에서 발생하는 알라닌과 관련된 문제는 "tRNA와 아미노산이 결합하는 과정에서 간혹 문제가 생겨, 알라닌이 결합할 자리에 세린(serine)이나 글리신(glycine)이 결합하는 경우가 있다."는 것이다. 연구진은 다양한 기법(X선결정술, 동력학적 연구, 돌연변이분석)을 총동원하여 알라닌과 관련된 오류가 발생하는 원인을 분석하였다. 연구진은 분석 결과 AlaRS가 알라닌과 세린/글리신을 분별하는 데 어려움을 겪을 수 밖에 없는 두 가지 원인을 발견하였다. 그 첫 번째 원인은 AlaRS의 활성부위가 너무 크고 유연한 포켓을 갖고 있기 때문에 하나의 열쇠(알라닌)를 위한 열쇠구멍으로만 작용하는 것이 아니라 그와 비슷한 크기의 세린이나 글리신에게도 문호를 개방한다는 것이다.

그러나 연구진이 발견한 첫 번째 원인은 문제를 해결하기보다는 연구진을 더욱 딜레머로 몰아 넣었다. 왜냐하면 세린과 글리신은 알라닌과 같은 크기가 아니기 때문이다. "글리신은 알라닌보다 작고 세린은 알라닌보가 크다. 알라닌보다 큰 분자와 작은 분자가 동시에 AlaRS를 혼동시킨다는 것은 논리적으로 모순이다. 이론적으로 볼 때 tRNA 합성효소는 큰 분자보다는 작은 분자를 인식하는 데 큰 어려움을 겪을 가능성이 높다. 작은 분자는 큰 분자에 비해 결합포켓 속으로 들어가기가 쉽기 때문이다."라고 연구진은 말했다.

이러한 연구진의 딜레머는 두 번째 원인을 찾아내면서 해결되었다. 연구진은 AlaRS의 결합포켓에서 Asp235의 산성그룹이 세린분자와 여분의 수소결합을 한다는 것을 발견하였다. 결국 이 여분의 수소결합이 세린을 - 큰 덩치에도 불구하고 - 포켓 안에 잡아 가두는 힘으로 작용한 것이다. X선결정분석 결과 Asp235는 알라닌의 아미노그룹을 잡아당기는 데도 필수적인 것으로 밝혀졌다. 연구진이 Asp235를 다른 아미노산으로 대체해 본 결과 세린의 잘못된 결합을 차단할 수 있었지만, 이는 올바른 아미노산(알라닌)의 결합까지도 방해하는 결과를 초래하였다. 연구진은 결국 Asp235를 변경하여 세린의 잘못된 결합을 억제하려는 시도를 포기하고, 이러한 역할은 또 하나의 체크포인트인 AlaXp에 맡기는 수밖에 없다는 결론에 도달하였다.

연구진은 이상의 연구결과를 종합하여, "AlaRS가 보유한 신축적인 결합포켓, 그리고 세린과의 추가적 수소결합이 알라닌과 글리신/세린을 혼동하게 하는 근본적 원인이며, 자연은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 두 개의 체크포인트를 진화시켰다."는 결론을 내렸다. "세균에서부터 인간에 이르기까지 거의 모든 생물체는 AlaRS가 보유한 두 가지의 문제를 해결하기 위하여 동일한 생물학적 솔루션을 보유하게 되었다. AlaRS가 보유한 작은 화학적 문제가 지구상의 모든 생물의 운명을 결정하였다는 것은 매우 놀라운 일이다. 이번 연구에서 밝혀진 「세린의 역설」(serine paradox: 알라닌보다 크기가 큰 세린이 AlaRS의 인식기능을 교란하는 현상)은 빙산의 일각에 불과하다. 이번 연구를 계기로 하여 단백질의 오역(mistranslation)이 발생하는 구조적 메커니즘과 그것이 질병에 미치는 영향에 대한 심층적 분석이 이루어지기를 기대한다."고 연구진은 말했다.

Reference: Paradox of mistranslation of serine for alanine caused by AlaRS recognition dilemma, Nature 462, 808-812 (10 December 2009).  








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